阿爾茨海默癥（AD）是一種正影響著全球幾千萬(wàn)人的毀滅性神經(jīng)退行性疾病，主要癥狀為記憶喪失和認(rèn)知功能障礙，確診后通常預(yù)期壽命為3-9年。100多年來(lái)，AD藥物研發(fā)屢屢受挫，目前FDA批準(zhǔn)上市的幾款藥物（如AChE抑制劑多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀，NMDA 受體拮抗劑美金剛）只能起到改善癥狀、延緩疾病進(jìn)展的作用，并不能治愈AD。近些年，針對(duì)Aβ、Tau等靶點(diǎn)的新藥開(kāi)發(fā)也沒(méi)能取得真正的突破進(jìn)展。
線(xiàn)粒體功能障礙是AD的一個(gè)基本病理特征，因?yàn)樵谏l(fā)性和家族性AD病例以及AD動(dòng)物模型中，均已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)有受損的神經(jīng)元線(xiàn)粒體積累。有研究揭示，線(xiàn)粒體功能受損會(huì)觸發(fā)能量應(yīng)激，從而促進(jìn)AD特征性的淀粉樣蛋白-β(Aβ)聚集和Tau過(guò)度磷酸化。此外，由線(xiàn)粒體生物發(fā)生調(diào)節(jié)因子PGC-1α表達(dá)減少誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體生物發(fā)生障礙可導(dǎo)致AD中的突觸功能障礙和神經(jīng)元退化。線(xiàn)粒體功能失調(diào)誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣失衡也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，且被證實(shí)與AD有關(guān)。基于這些累積的證據(jù)，線(xiàn)粒體功能障礙已被認(rèn)為是導(dǎo)致AD發(fā)病的一個(gè)關(guān)鍵事件，而促進(jìn)線(xiàn)粒體健康的干預(yù)措施可能改善與之相關(guān)的神經(jīng)退行性病理。
線(xiàn)粒體自噬是線(xiàn)粒體質(zhì)量控制的一種選擇性自噬途徑，通過(guò)雙層膜自噬體結(jié)構(gòu)吞噬受損或去極化的線(xiàn)粒體，然后與溶酶體融合進(jìn)行降解。一些新研究表明，AD中線(xiàn)粒體自噬也受到了影響，導(dǎo)致功能失調(diào)的線(xiàn)粒體積累，進(jìn)而引發(fā)突觸功能障礙和認(rèn)知功能下降。相反，在AD小鼠模型中，線(xiàn)粒體自噬增強(qiáng)可減少人類(lèi)神經(jīng)元細(xì)胞中的Aβ斑塊和Tau蛋白纏結(jié)（Tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)纏結(jié)形成是AD患者大腦中的經(jīng)典特征之一），并改善記憶損傷。
線(xiàn)粒體自噬受多種受體的調(diào)節(jié)，包括OPTN (ubiquitin-binding receptors optineurin)、p62 (SQSTM1)、NDP52和NBR1以及NIX/BNIP3L、FUNDC1、AMBRA1、 Bcl-2-L-13和Prohibitin 2 (PHB2)。這些受體通過(guò)與LC3家族蛋白結(jié)合，促進(jìn)吞噬膜的伸長(zhǎng)和閉合，從而吞噬線(xiàn)粒體。
11月12日，發(fā)表在Nature Communications雜志上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院以及臺(tái)州學(xué)院等機(jī)構(gòu)的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)2024種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的藥物和在研候選小分子藥物的篩選，鑒定出了一個(gè)強(qiáng)有力的線(xiàn)粒體自噬促進(jìn)劑——UMI-77。UMI-77靶向的是MCL-1，之前被認(rèn)為是一種關(guān)鍵的抗凋亡蛋白，而該研究揭示，MCL-1也是一種線(xiàn)粒體自噬受體，可與LC3A相互作用促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬。更重要的是，該研究證實(shí)，在APP/PS1小鼠模型中，UMI-77誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬能顯著改善AD病理學(xué)[1]。
具體來(lái)說(shuō)，在該研究中，科學(xué)家們?yōu)榱髓b定線(xiàn)粒體自噬激活劑，使用穩(wěn)定表達(dá)mt-Keima的細(xì)胞系和含2024種FDA批準(zhǔn)藥物或候選藥物的文庫(kù)進(jìn)行了高通量篩選。mt-Keima這一嵌合蛋白先前已經(jīng)被確定為一種強(qiáng)大的線(xiàn)粒體自噬傳感器。初步篩選鑒定出了20種可將線(xiàn)粒體自噬相對(duì)水平增加>1.5倍的激活劑。有趣的是，一些Bcl-2家族抑制劑（也被稱(chēng)為BH3模擬物），如UMI-77被發(fā)現(xiàn)可觸發(fā)線(xiàn)粒體自噬。
UMI-77是一種MCL-1特異性抑制劑，最早由密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個(gè)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)[2]，目標(biāo)是阻斷MCL-1與Bax/Bak之間的相互作用，從而允許Bax/Bak誘導(dǎo)凋亡。由于MCL-1是UMI-77的靶點(diǎn)，研究者調(diào)查了是否這一抗凋亡蛋白參與了UMI-77驅(qū)動(dòng)的線(xiàn)粒體自噬激活。結(jié)果顯示，在HEK293T和HeLa細(xì)胞中，MCL-1敲低可阻止UMI-77誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體蛋白Tom20和Tim23的降解。此外，MCL-1敲低阻止了UMI-77處理誘導(dǎo)的mt-Keima的刺激轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果表明，MCL-1是UMI-77誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬激活所必需的。
進(jìn)一步的研究揭示，MCL-1其實(shí)也是一種線(xiàn)粒體自噬受體，通過(guò)其 LIR261–264基序與LC3A直接相互作用，而這種相互作用可以被UMI-77增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致線(xiàn)粒體自噬水平增強(qiáng)。
接著，使用mt-Keima轉(zhuǎn)基因小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，腹腔注射10 mg/kg劑量的UMI-77可有效誘導(dǎo)小鼠腦組織中的線(xiàn)粒體自噬。
最后，研究還調(diào)查了UMI-77誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬對(duì)AD APP/PS1小鼠模型疾病病理和小鼠行為表型的影響。每只小鼠從4個(gè)月大開(kāi)始，每隔一天注射一次vehicle或UMI-77 (10 mg/kg)，持續(xù)4個(gè)月。通過(guò)Morris水迷宮測(cè)試，研究者們發(fā)現(xiàn)，UMI-77治療改善了APP/PS1小鼠的學(xué)習(xí)和記憶。UMI-77能有效降低小鼠腦內(nèi)不溶性Aβ1-42水平。此外，免疫熒光結(jié)果顯示，接受UMI-77處理后，海馬區(qū)細(xì)胞外Aβ斑塊的大小明顯減小，星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化也受到抑制。
UMI-77治療還降低了APP/PS1小鼠的神經(jīng)炎癥水平，具體表現(xiàn)為炎性細(xì)胞因子(TNFα和IL-6)水平顯著降低。還值得關(guān)注的是，UMI-77顯著恢復(fù)了神經(jīng)元的線(xiàn)粒體形態(tài)，這與在APP/PS1小鼠中觀(guān)察到的通過(guò)UMI-77誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬可以清除受損線(xiàn)粒體相一致。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，UMI-77是治療AD一種強(qiáng)有力的先導(dǎo)化合物。
總結(jié)來(lái)說(shuō)，研究者們認(rèn)為，以上結(jié)果揭示了MCL-1是一種能夠被靶向以誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬的受體，MCL-1作為AD治療干預(yù)藥物靶點(diǎn)的潛力值得進(jìn)一步探索。同時(shí)，研究進(jìn)一步支持誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬是治療這一神經(jīng)退行性疾病的可行策略。
表1部分處于臨床和臨床前開(kāi)發(fā)階段的MCL-1抑制劑
值得一提的是，MCL-1作為抗癌靶點(diǎn)，正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估，諾華、安進(jìn)、阿斯利康等制藥巨頭均有項(xiàng)目處于臨床開(kāi)發(fā)階段。MCL-1作為線(xiàn)粒體自噬調(diào)節(jié)因子的這一新角色可能會(huì)開(kāi)啟其在AD這一全新疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)。
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