前列腺癌是男性最常見的癌癥，也是導致全球男性癌癥死亡的第二大原因。大多數前列腺癌患者被診斷為局部疾病并接受根治性治療，因此生存率很高（接近100%）。然而，近10%的患者會出現癌癥轉移，這些患者預后不良，5年生存率約為30%。
6月18日，Nature Reviews Drug Discovery雜志上一篇文章分析了前列腺癌藥物市場，主要涉及當前療法、新興療法、市場指標三個部分。
來源：Nature Reviews Drug Discovery
當前療法
激素類藥物是前列腺癌治療的主要手段，在從早期局部疾病到遠端轉移性疾病的各個階段都被常規使用。雄激素剝奪治療（ADT）是最常見的激素治療形式，其在藥理學上可以通過促黃體素釋放激素激動劑或拮抗劑和/或抗雄激素來實現，此外還可以通過睪丸切除手術來實現。然而，大多數患者最終會發展為去勢抵抗前列腺癌（CRPC），即盡管通過ADT達到去勢后血清睪酮水平，但疾病仍在進展。
由于雄激素受體（AR）在CRPC中保持活性，抑制AR信號的新型藥物已經被開發出來。醋酸阿比特龍 (Zytiga，強生) 和恩扎盧胺 (Xtandi，輝瑞/安斯泰來) 是最早獲批的 (分別在2011年和2012年) 用于轉移性CRPC (mCRPC) 的AR靶向療法，都屬于一線標準療法。2018年，AR靶向療法的使用擴展至非轉移性CRPC，與ADT、阿帕他胺 (Erleada，楊森)、恩扎盧胺和達羅他胺 (Nubeqa，拜耳醫藥保健) 聯用。
醋酸阿比特龍、恩扎盧胺和阿帕他胺 (均與ADT聯合使用) 也是轉移性激素敏感型前列腺癌 (mHSPC) 的標準療法。達羅他胺也在mHSPC的III期開發中。
其他治療mCRPC的藥物還包括化療藥物多西他賽和卡巴他賽 (Jevtana，賽諾菲)，它們傳統上用作癥狀性疾病的二線療法。多西他賽也被用于治療高發病率的mHSPC或快速進展的無癥狀mCRPC。
Radium-223 (Xofigo，拜耳醫療保健公司) 是一種α-particle-emitting放射性藥物，適用于有癥狀的骨轉移的CRPC，但不適用于內臟轉移，這個窄標簽限制了它的使用。
Sipuleucel-T (Provenge，Dendreon) 是一種自體治療性疫苗，在美國被批準用于無癥狀或癥狀輕微的未接受過化療的mCRPC，但是它的作用很小。
2020年，FDA批準兩種PARP抑制劑用于mCRPC，這是繼AR靶向療法后取得的新進展。Olaparib (Lynparza，阿斯利康/默沙東) 被批準用于有害的生殖系或體細胞同源重組修復基因突變患者 (約20%–30%的病例)；rucaparib (Rubraca，Clovis Oncology) 被批準用于生殖系或體細胞BRCA突變的患者 (約12%的病例)。對于rucaparib，患者必須事先接受過化療。olaparib和rucaparib都在III臨床試驗中被測試與AR導向治療聯用作為mCRPC一線療法。
PD-1抑制劑帕博利珠單抗 (Keytruda，默沙東) 未被特別批準用于前列腺癌，但基于其tumour-agnostic的批準被推薦作為mCRPC的治療方法。患者要求必須是微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷，并通過多西他賽和/或AR靶向治療后進展的。mCRPC錯配修復缺陷的發生率很低 (2%–5%)。
新興療法
前列腺癌III期管線是多樣化的，涉及已批準藥物以及具有新作用機制的藥物【包括針對前列腺特異性膜抗原 (PSMA)、激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑的放射性配體】（表1）。
表1 | 部分前列腺癌III期管線療法
MOA= 作用機制；PARP = 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶；TKI = 酪氨酸激酶抑制劑。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）
基于奧拉帕利和魯卡帕尼治療前列腺癌的有效性，PARP抑制劑是III期臨床中最有前途的藥物之一。與奧拉帕利和魯卡帕尼一樣，他拉唑帕尼 (Talzenna，輝瑞) 和尼拉帕利 (Zejula，楊森) 正在與AR靶向療法聯合開發，用于mCRPC的一線治療，臨床試驗分別為 TALAPRO-2和MAGNITUDE。不同的是，他拉唑帕尼和尼拉帕利還處于mHSPC的III期試驗 (TALAPRO-3 和 AMPLITUDE)。
在PSMA+前列腺癌（超過80%的晚期前列腺癌表達這種蛋白）患者的III期試驗中，有兩種PSMA靶向放射藥物療法。放射性配體療法1777Lu-PSMA-617 (諾華) 正在3個III期臨床試驗中進行評估，包括兩個mCRPC試驗 (VISION 和 PSMAfore) 和一個mHSPC試驗 (PSMAddition)。2021年3月，諾華宣布VISION達到兩個主要終點，即總生存率和radiographic進展生存率 (rPFS)，預計在2021年向美國和歐洲監管機構遞交申請。另一種針對PSMA的基于抗體的治療性放射藥物TLX591 (177Lu-DOTA-rosopatamab, Telix Pharmaceuticals) 在2021年5月進入III期開發。
兩種AKT抑制劑——ipatasertib (羅氏/基因泰克/中外制藥) 和capivasertib (阿斯利康) 正在聯合醋酸阿比特龍治療轉移性前列腺癌。Ipatasertib正被評估用于無癥狀或癥狀輕微的mCRPC (IPATential150)。IPATential150的初步結果顯示，mCRPC和PTEN缺失患者的rPFS有統計學意義的改善，但并非所有患者都有；Capivasertib正在被評估用于治療伴有PTEN缺失的mHSPC患者 (CAPItello-281)。mCRPC III期開發中的其他激酶抑制劑還有 masitinib (AB-Science)和cabozantinib (Cabometyx / Cometriq，Exelixis / Takeda / Ipsen)。
PD-1抑制劑帕博利珠單抗和納武利尤單抗 (Opdivo，百時美施貴寶/Ono制藥公司) 正在與已獲批用于前列腺癌的療法聯合使用進行評估。有3個試驗正在招募mCRPC患者接受帕博利珠單抗聯合恩扎盧胺、多西他賽或奧拉帕利治療，而第4個試驗正在評估帕博利珠單抗聯合恩扎盧胺治療mHSPC。
Sabizabulin (VERU-111，Veru) 是一種口服微管蛋白抑制劑，也正在進行mCRPC的III期試驗（VERACITY）。它可能是晚期患者靜脈注射紫杉醇化療的一種替代方案。
瘤內注射溶瘤病毒療法aglatimagene besadenovec (CAN-2409，Candel Therapeutics) 也處于III期開發階段。正在被研究與放療聯用治療中高危局部前列腺癌。這是唯一進展到III期階段的用于早期疾病的療法。
市場指標
2020年，前列腺癌市場總額為112億美元，其中AR靶向療法的銷售占主導（占銷售額的57%）。盡管在2020–2029年的預測期內，專利到期以及隨之而來的仿制藥競爭，前列腺癌市場仍預計每年增加11.6%，2029年將達301億美元（圖1）。現有療法的標簽擴展，加上高價新興藥物的預期批準，預計將推動這一增長。
圖1 | 按藥物類別估計前列腺癌關鍵療法的主要市場銷售額。 美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本七大市場2020年和2029年的銷售額預測。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）
到2029年，AR靶向療法預計仍將是主要的藥物類別，占據前列腺癌總市場的58%（174億美元）。預測到2029年，阿帕他胺和恩扎盧胺將成為整個前列腺癌市場上最暢銷的藥物，這些藥物將在主要市場共同獲得約142億美元的銷售額。
PARP抑制劑預計將成為第二大銷量領先的藥物類別，占主要市場總銷量的16%。到2029年，尼拉帕利和醋酸阿比特龍在mHSPC領域的銷售額將大幅增加（26億美元）。激酶抑制劑和PSMA靶向放射性配體的預期批準也將促進2029年的主要市場銷售。不過，一些療法的銷售可能會受到其生物標記物定義人群、高成本以及當前和新興療法在多個患者群中激烈競爭的限制。
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