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突破性療法CD3單抗上市申請(qǐng)?jiān)釬DA拒絕

7月6日，Provention Bio宣布，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)該公司抗CD3單抗teplizumab用于延緩高危個(gè)體臨床1型糖尿病(T1D)的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。原因是，在健康志愿者中進(jìn)行的一項(xiàng)單劑、低劑量藥代動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)(PK/PD)橋聯(lián)研究中，擬上市的產(chǎn)品與之前用于臨床試驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行比較，未能顯示PK可比性。由于PK仍然是證明兩種產(chǎn)品可比性的主要終點(diǎn)，F(xiàn)DA要求該公司適當(dāng)?shù)亟M上市產(chǎn)品和臨床試驗(yàn)產(chǎn)品之間的PK可比性，或提供其他足以證明PK可比性沒(méi)有必要的數(shù)據(jù)。


CRL中沒(méi)有提及任何與安全性和有效性相關(guān)的數(shù)據(jù)缺陷，并且已經(jīng)確認(rèn)了teplizumab擬定的商品名的可接受性。FDA要求該公司提供安全更新作為BLA重新提交的一部分。

該公司預(yù)計(jì)，相關(guān)的PK/PD數(shù)據(jù)將于本季度晚些時(shí)候從正在進(jìn)行的III期PROTECT試驗(yàn)中接受12天治療的新診斷T1D患者的PK/PD亞組研究中收集。基于亞組研究結(jié)果，以及目前正在進(jìn)行的與FDA之間關(guān)于任何其他支持PK/PD可比性相關(guān)數(shù)據(jù)和分析的討論，該公司將決定是否向FDA提交這些數(shù)據(jù)的審查。

在CRL中，F(xiàn)DA還提出了幾個(gè)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的額外考慮，該公司認(rèn)為這些考慮或者已經(jīng)在提交的BLA修正案中得到了解決，或者可以在短期內(nèi)解決。CRL回復(fù)承認(rèn)，F(xiàn)DA尚未審查該公司已經(jīng)提交的幾項(xiàng)修訂，以滿(mǎn)足某些化學(xué)、制造和控制(CMC)資料要求。

FDA還聲明，在最近的一般性檢查中，該公司使用的填充/完成生產(chǎn)設(shè)備中，某些缺陷(并非特指teplizumab)需要在批準(zhǔn)前得到解決。


Teplizumab是一種靶向T細(xì)胞表面CD3抗原的單克隆抗體，主要通過(guò)與效應(yīng)T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，抑制其對(duì)胰島β-細(xì)胞的攻擊，從而降低對(duì)胰島β-細(xì)胞的破壞作用。teplizumab的Fc區(qū)域通過(guò)氨基酸修飾被設(shè)計(jì)成了Fc受體非結(jié)合(FNB)結(jié)構(gòu)，從而減少了其與補(bǔ)體和Fc受體的結(jié)合，降低了相關(guān)毒性反應(yīng)。



Provention公司基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT01030861）結(jié)果向FDA滾動(dòng)遞交了teplizumab的上市申請(qǐng)，并獲得了優(yōu)先審評(píng)資格，F(xiàn)DA專(zhuān)家委員會(huì)以10:7的投票支持teplizumab的BLA申請(qǐng)。teplizumab有望成為首個(gè)改變1型糖尿病疾病進(jìn)程的獲批療法。


該項(xiàng)II期試驗(yàn)旨在評(píng)估teplizumab在無(wú)1型糖尿病但有臨床疾病發(fā)展高風(fēng)險(xiǎn)患者中的療效。受試者分別接受為期14天teplizumab（n=44）或安慰劑（n=32）治療。

20201年3月更新的結(jié)果顯示，Teplizumab組1型糖尿病臨床確診中位時(shí)間為59.6個(gè)月，而安慰劑組為27.1個(gè)月。與安慰劑組相比，teplizumab使1型糖尿病確診時(shí)間延長(zhǎng)了約3年（32.5個(gè)月）。


接受teplizumab治療患者，C-肽水平不僅穩(wěn)定，而且逆轉(zhuǎn)/增加(p=0.02)，而安慰劑組則持續(xù)下降。提示，β細(xì)胞功能的保留和功能失調(diào)β細(xì)胞功能的恢復(fù)。


藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況與機(jī)制相關(guān)，teplizumab組20例3級(jí)事件中，有15例(75%)涉及淋巴細(xì)胞減少，均發(fā)生在給藥30天內(nèi)。輕度細(xì)胞因子釋放綜合征引起短暫輕度皮疹和中性粒細(xì)胞減少。


FDA此前曾授予teplizumab突破性療法資格。teplizumab治療新確診胰島素依賴(lài)T1D的III期臨床研究（ PROTECT study）正在進(jìn)行中。

Teplizumab最初由MacroGenics公司開(kāi)發(fā)，2007年，禮來(lái)從MacroGenics手中以4100萬(wàn)美元和2億美元里程金獲得了teplizumab，但在2011年開(kāi)展的一項(xiàng)III期試驗(yàn)中，teplizumab未能達(dá)到主要終點(diǎn)宣告臨床失敗。于是禮來(lái)中止并放棄teplizumab的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。2018年，Provention從MacroGenics手中拿到teplizumab開(kāi)發(fā)權(quán)，并在試驗(yàn)中取得了積極結(jié)果。

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