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流行病學(xué)研究表明乳腺癌(BC)與葡萄糖代謝的全身失調(diào)之間存在關(guān)聯(lián)。然而，BC如何影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)仍然未知。近日，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校的Shizhen Emily Wang團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology雜志在線(xiàn)發(fā)表題為“Cancer-cell-secreted extracellular vesicles suppress insulin secretion through miR-122 to impair systemic glucose homeostasis and contribute to tumour growth”的論文（DOI: 10.1038/s41556-022-00919-7）。該研究揭示了BC衍生的細(xì)胞外囊泡(EV)會(huì)抑制胰腺胰島素分泌，從而損害葡萄糖穩(wěn)態(tài)。EV介導(dǎo)的全身血糖控制受損可能導(dǎo)致一些BC患者的腫瘤進(jìn)展和2型糖尿病的發(fā)病率。

另一方面，對(duì)于BC是否以及如何影響全身葡萄糖或胰島素代謝仍然知之甚少。基于人群的研究表明，BC診斷后2年糖尿病風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)始增加，與沒(méi)有BC的年齡匹配女性相比，BC幸存者在診斷后10年的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高約20%。在BRCA1/2攜帶者中，BC的診斷與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍相關(guān)，而高體重指數(shù)（BMI；>25.0?kgm-2）加劇了糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。患有糖尿病和BC病史的患者比未患癌癥的人有更多的合并癥。作者假設(shè)BC細(xì)胞可能通過(guò)細(xì)胞外囊泡(EV)等分泌因子對(duì)血糖控制產(chǎn)生負(fù)面影響。

EVs（包括內(nèi)吞來(lái)源的外泌體和從細(xì)胞表面脫落的微泡）通過(guò)包括RNA、DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)在內(nèi)的功能性貨物的局部和遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移來(lái)介導(dǎo)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的串?dāng)_。癌細(xì)胞分泌的EV有助于腫瘤生長(zhǎng)、免疫調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的建立。許多這些影響是由EV封裝的microRNA(miRNA)介導(dǎo)的。循環(huán)miRNA和其他EV貨物分子已成為癌癥的潛在生物標(biāo)志物。該報(bào)道研究了腫瘤衍生的EVs對(duì)胰腺內(nèi)分泌功能的直接影響及其對(duì)全身代謝的影響。

BC衍生的EV抑制肝臟中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)并增強(qiáng)肝臟葡萄糖的產(chǎn)生

該研究表明，BC衍生的細(xì)胞外囊泡(EV)會(huì)抑制胰腺胰島素分泌，從而損害葡萄糖穩(wěn)態(tài)。EV封裝的miR-122靶向β細(xì)胞中的PKM，以抑制糖酵解和ATP依賴(lài)性胰島素胞吐作用。接受高miR-122 EVs或攜帶BC腫瘤的小鼠表現(xiàn)出胰島素分泌受到抑制、內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生增加、葡萄糖耐量受損和空腹高血糖。這些效應(yīng)有助于腫瘤生長(zhǎng)，并通過(guò)抑制EV分泌或miR-122、恢復(fù)β細(xì)胞中的PKM或補(bǔ)充胰島素來(lái)消除。與非癌癥對(duì)照組相比，BC患者的循環(huán)EV包裹的miR-122水平和空腹血糖濃度較高，但空腹胰島素水平較低；miR-122水平與葡萄糖呈正相關(guān)，與胰島素呈負(fù)相關(guān)。因此，EV介導(dǎo)的全身血糖控制受損可能導(dǎo)致一些BC患者的腫瘤進(jìn)展和2型糖尿病的發(fā)病率。

參考文獻(xiàn)：

Cao M, Isaac R, Yan W, Ruan X, Jiang L, Wan Y, Wang J, Wang E, Caron C, Neben S, Drygin D, Pizzo DP, Wu X, Liu X, Chin AR, Fong MY, Gao Z, Guo K, Fadare O, Schwab RB, Yuan Y, Yost SE, Mortimer J, Zhong W, Ying W, Bui JD, Sears DD, Olefsky JM, Wang SE. Cancer-cell-secreted extracellular vesicles suppress insulin secretion through miR-122 to impair systemic glucose homeostasis and contribute to tumour growth. Nat Cell Biol. 2022 May 30. doi: 10.1038/s41556-022-00919-7. Epub ahead of print. PMID: 35637408.