Wang F et al. Exosome - miR-335 as a novel therapeutic strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology.
雜志：Hepatology
作者單位：約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院
肝癌在全球癌癥相關(guān)死亡人數(shù)中排名第三。絕大多數(shù)肝癌是在肝纖維化或肝硬化背景下發(fā)展而來的。當(dāng)肝臟受到損傷后，無活性的肝臟成纖維細(xì)胞（肝星形細(xì)胞）變發(fā)生活化，產(chǎn)生肝纖維化，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生膠原的細(xì)胞。在促纖維增生性癌癥中，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)被發(fā)現(xiàn)的成纖維細(xì)胞類型。這些癌相關(guān)成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是癌癥發(fā)生和發(fā)展的始作俑者。這些數(shù)據(jù)似乎表明，肝纖維化或肝星形細(xì)胞的激活在HCC的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，這可能與CAF在促纖維增生性癌癥中發(fā)揮的作用類似。
肝細(xì)胞癌（HCC）中活化的成纖維細(xì)胞的起源仍有爭議。最近的研究表明，包括星形細(xì)胞的激活、或門靜脈成纖維細(xì)胞的活化、或肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化是通過上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）而來的。在以前的研究中，研究人員曾通過與膽管癌（CCA）細(xì)胞共培養(yǎng)，鑒定了人肝星形細(xì)胞LX2中下調(diào)的microRNA（miR）類型。有趣的是，在與癌細(xì)胞共同培養(yǎng)的LX2細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)下調(diào)的miRNA類型（可以說是促進(jìn)其CAF表型），與同樣LX2細(xì)胞由含視黃醇的無活性星形細(xì)胞激活為產(chǎn)生膠原的細(xì)胞過程中被下調(diào)的miRNA類型之間存在顯著的重疊。因此，從無活性的星形細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活性細(xì)胞再轉(zhuǎn)變?yōu)镃AF，可能在HCC發(fā)展中存在連續(xù)的相關(guān)性。所以，這些結(jié)果表明激活的星形細(xì)胞或肝臟成纖維細(xì)胞是HCC發(fā)展的促進(jìn)者。
在癌癥微環(huán)境中，肝癌細(xì)胞與其他細(xì)胞之間相互作用的確切機(jī)制正在深入研究之中。例如，在膽管癌中，研究人員此前已經(jīng)表明，成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞間可通過細(xì)胞外囊泡（外泌體）進(jìn)行通信。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，星形細(xì)胞衍生的外泌體在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)里均可被癌細(xì)胞攝取。重要的是，研究人員可以改變來自這些星形細(xì)胞的囊泡，使其有效攜帶miRNA載體到膽管癌中，能起到收縮腫瘤的作用，并增加大鼠膽管癌模型的存活率。研究人員得出結(jié)論，破壞肝臟成纖維細(xì)胞-活性星形細(xì)胞-CAF-癌細(xì)胞之間的聯(lián)系可能是一條潛在的新途徑來改善臨床治療結(jié)果。
圖1：成纖維細(xì)胞與HCC細(xì)胞共培養(yǎng)可下調(diào)miR-335-5p的表達(dá)
圖2：LX2細(xì)胞分泌的miR-335-5p抑制肝癌細(xì)胞的侵襲增殖。
激活的肝成纖維細(xì)胞與星狀細(xì)胞在HCC發(fā)展中發(fā)揮的確切作用是尚不清楚的。在這篇研究人員發(fā)表于Hepatology雜志的研究中，研究人員基于此前的結(jié)果，認(rèn)為活化的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生外泌體從而促進(jìn)HCC的發(fā)生的假設(shè)似乎是合理的。研究人員發(fā)現(xiàn)，星形細(xì)胞來源的外泌體可以選擇性的攜帶miRNA（miR-335-5p），在體外和體內(nèi)由HCC細(xì)胞攝取，可以在體外和體內(nèi)向受體HCC細(xì)胞運(yùn)輸miR-335-5p貨物，最終在體外抑制HCC細(xì)胞增殖和侵襲，并誘導(dǎo)體內(nèi)HCC腫瘤的縮小。最后，研究人員確定了在用外泌體miR-335-5p處理后出現(xiàn)下調(diào)的miR-335的mRNA靶標(biāo)。綜上，該研究發(fā)現(xiàn)了一種HCC中的新的治療策略，即星形細(xì)胞來源的外泌體載有治療性核酸并在體內(nèi)遞送的方式。
圖3：外泌體miR-335處理HCC細(xì)胞，降低細(xì)胞增殖，增加凋亡。
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