1. The functional roles of exosomal long non-coding RNAs in cancer.
外泌體長非編碼RNA在癌癥中的功能作用。
[Cell Mol Life Sci] IF=6.721 PMID：30683984
摘要：外泌體是由各種細胞類型都會分泌的一種細胞外膜囊泡。外泌體已成為細胞間信息交換不可或缺的促進因素。更重要的是，外泌體在包括癌癥在內的多種疾病中發揮著至關重要的作用。長的非編碼RNA（lncRNA）是超過200個核苷酸長的轉錄物，其不顯示蛋白質編碼功能。 LncRNA是一組新興的調節RNA，可以選擇性地包裝到外泌體中。外泌體lncRNA通過調節腫瘤生長，轉移，血管生成和化學抗性在癌發生和癌癥進展中發揮重要作用。此外，外泌體lncRNA在細胞間通訊中起著信使的作用，從而重塑腫瘤微環境。它們在癌癥生物學中的功能相關性暗示了將外泌體lncRNA用作進一步癌癥治療的有希望的非侵入性生物標志物的可能性。在本綜述中，我們概述了目前關于外泌體lncRNA在癌癥中的功能作用的研究，并討論了它們作為診斷生物標志物和癌癥治療靶點的潛在臨床應用。
PS：腫瘤細胞釋放的細胞外囊泡會攜帶有lncRNA，從東方肝膽醫院王紅陽老師的研究報道開始，細胞外囊泡攜帶的lncRNA在腫瘤發生發展中的作用報道越來越多。這篇綜述文章很好的匯總了近年來的重要外泌體lncRNA研究報道，感興趣的可以好好學習一下。
2. Targeting pericyte-endothelial cell crosstalk by circular RNA-cPWWP2A inhibition aggravates diabetes-induced microvascular dysfunction.
通過環狀RNA-cPWWP2A靶向周細胞 - 內皮細胞信號通訊抑制糖尿病誘導的微血管功能障礙。
[Proc Natl AcadSci U S A] IF=9.504 PMID：30914462
摘要：血管周細胞和內皮細胞（ECs）之間的通訊對微血管穩定和重塑至關重要；然而，這種通訊經常被糖尿病破壞，導致嚴重甚至致命的血管損傷。環狀RNA是一類內源性RNA，可調節幾種重要的生理和病理過程。在這里，我們發現糖尿病相關的壓力上調周細胞中的cPWWP2A表達，但在EC中沒有。體外研究表明，cPWWP2A可以直接調節周細胞生物學過程，并通過攜帶cPWWP2A的外泌體間接調節EC生物學過程。 cPWWP2A充當內源性miR-579海綿以隔離和抑制miR-579活性，導致血管生成素1，occludin和SIRT1的表達增加。體內研究表明，cPWWP2A過表達或miR-579抑制可減輕糖尿病引起的視網膜血管功能障礙。相反，通過沉默cPWWP2A或過表達miR-579來抑制cPWWP2A介導的信號傳導會加重視網膜血管功能障礙。總的來說，這項研究揭示了周細胞和EC交流的機制。 cPWWP2A或miR-579表達的干預可為治療糖尿病微血管并發癥提供機會。
PS：細胞外囊泡中攜帶有環狀RNA是這些年的新發現。最近一兩年開始有關于外泌體環狀RNA功能的報道。這篇文章介紹了環狀RNA通過外泌體在血管細胞之間傳遞來影響血管系統穩態。這一發現對干預糖尿病引發的部分血管病變可能具有一定的治療指導意義。
3. Circulating exosomes derived from transplanted progenitor cells aid the functional recovery of ischemic myocardium.
源自移植的祖細胞的循環外泌體有助于缺血心肌的功能恢復。
[Sci Transl Med] IF=16.71 PMID：31118291
摘要：干細胞領域應用研究受到其無法可重復的，時間敏感的和條件特異性的方式無創地監測靶器官內移植細胞狀態的阻礙。我們假設在受體血漿中定量和表征移植的細胞衍生的外泌體將能夠對移植細胞的條件活性進行可靠的，非侵入性的監測。為了驗證這一假設，我們使用了一種人 - 大鼠異種心肌梗死模型，比較了兩種研究得很好的祖細胞類型：心肌來源細胞（CDCs）和c-kit +心臟祖細胞（CPC），兩者都來自右心房接受體外循環的成人的附肢。在基于細胞的和體內再生測定中，CPC優于CDC。為了在體內非侵入性地監測移植的CDC或CPC的活性，我們從受體總血漿外泌體中純化了祖細胞特異性外泌體。移植后7天，與CDC特異性外泌體相比，血漿CPC特異性外泌體的濃度增加約兩倍。盡管恢復與從受體血漿中純化的CPC外泌體的microRNA（miRNA）貨物有關，但是計算途徑分析未能將CPC或CDC細胞信使RNA（mRNA）與觀察到的心肌恢復聯系起來。我們進一步確定了控制與移植的CPC相關的心肌恢復相關特定結果的機制途徑。總的來說，這些發現證明了循環祖細胞特異性外泌體作為液體活檢的潛力，其為移植細胞的條件狀態提供了非侵入性窗口。這些數據暗示了細胞特異性外泌體對同種異體細胞療法的監測潛力。
PS：如何檢測干細胞療法的效果及干細胞移植后在體內的存活和修復情況，這是一個目前有待解決的問題。這篇研究報道嘗試通過監測移植細胞來源的外泌體來反應移植細胞的存活及修復功能，該研究取得了一定的成功，這有助于解決干細胞移植后體內存活和功能的監測。
4. Chemotherapy-induced extracellular vesicle miRNAs promote breast cancer stemness by targeting ONECUT2.
化學療法誘導的細胞外囊泡miRNA通過靶向ONECUT2促進乳腺癌細胞干性維持。
[Cancer Res] IF=9.13 PMID：31118200
摘要：癌癥分泌的細胞外囊泡（EV）包封的miRNA使癌細胞能夠在腫瘤發病機制和對治療的反應中彼此之間以及與非癌細胞相互通信。在這里，我們顯示用亞致死劑量的化學治療劑治療誘導乳腺癌細胞分泌的EV，具有刺激癌干細胞樣（CSC）表型的能力，使癌細胞對治療具有抗性。化學療法誘導乳腺癌細胞分泌多種EV miRNA，包括miR-9-5p，miR-195-5p和miR-203a-3p，它們同時靶向轉錄因子One Cut Homeobox 2（ONECUT2），導致CSC性狀的誘導及干性樣相關基因的表達，包括NOTCH1，SOX9，NANOG，OCT4和SOX2。抑制這些miRNA或恢復ONECUT2表達消除了來自化療處理的癌細胞的EV的CSC刺激作用。在攜帶異種移植乳腺腫瘤的小鼠中，多西紫杉醇治療引起循環EV中miR-9-5p，miR-195-5p和miR-203a-3p的升高，并降低ONECUT2表達和增加的干性相關基因水平。在外泌體分泌缺陷的腫瘤中，化療后的這些作用減弱。在人乳腺腫瘤中，新輔助化療降低了腫瘤細胞中ONECUT2的表達。我們的結果表明癌細胞相互通信并自我適應以響應細胞毒性治療而存活的機制。針對這些適應機制以及化療，例如通過阻斷EV miRNA-ONECUT2軸，代表了優化化學療法的抗癌作用和降低癌癥管理中的化學抗性的潛在策略。
PS：化療耐藥是腫瘤細胞的特性，同時也是腫瘤化學療法面對的一大難題。已經有越來越多的研究表明化療可以影響腫瘤細胞的細胞外囊泡分泌及組分構成。這篇文章則以闡釋了化學療法通過改變腫瘤細胞釋放的細胞外囊泡miRNA來影響存活腫瘤細胞的干性樣特征，同時也提示，通過抑制腫瘤的細胞外囊泡釋放可能有助于改善化療效果。
5. Stem Cell-Derived Exosomes as Nanotherapeutics for Autoimmune and Neurodegenerative Disorders.
干細胞衍生的外泌體作為自身免疫和神經退行性疾病的納米治療劑。
[ACS Nano] IF=13.709 PMID：31117376
摘要：為了剖析移植干細胞的治療機制并開發基于外泌體的納米治療劑治療自身免疫性疾病和神經退行性疾病，我們使用實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型評估了人間充質干細胞（MSCs）分泌的外泌體在治療多發性硬化癥中的作用。我們發現靜脈注射由IFNγ刺激的MSCs產生的外泌體（IFNγ-Exo）i）與PBS對照相比降低了EAE小鼠的平均臨床評分，ii）脫髓鞘減少，iii）神經炎癥減少，和iv）上調的數量EAE小鼠脊髓內的CD4+ CD25 + FOXP3 +調節性T細胞（Tregs）。 IFNγ-Exo與體外活化的PBMC細胞的共培養降低了PBMC增殖和促炎性Th1和Th17細胞因子水平，包括IL-6，IL-12p70，IL-17AF和IL-22，但免疫抑制細胞因子吲哚胺2水平增加， 3-雙加氧酶（IDO）。 IFNγ-Exo還可以在小鼠脾細胞培養物中體外誘導Tregs，可能由第三方輔助細胞類型介導。通過深度RNA測序進一步表征IFNγ-Exo表明IFNγ-Exo含有抗炎RNA，其中它們的失活部分阻礙了外泌體誘導Tregs的潛力。此外，我們發現IFNγ-Exo含有多種抗炎和神經保護蛋白。這些結果不僅揭示了干細胞治療機制，而且提供了MSC衍生的外泌體可能潛在地作為無細胞療法用于產生治療自身免疫和中樞神經系統疾病的致耐受性免疫應答的證據。
PS：間充質干細胞來源的細胞外囊泡對多種疾病具有治療作用，因此對其研究報道也逐漸增多。這篇文章主要介紹了間充質干細胞來源的細胞外囊泡對自身免疫性疾病以及神經退行性疾病的治療作用。
6. Microparticles in the blood of patients with SLE: Size, content of mitochondria and role in circulating immune complexes.
系統性紅斑狼瘡（SLE）患者血液中的微粒：大小，線粒體含量和循環免疫復合物的作用。
[J Autoimmun] IF=7.607 PMID：31103269
摘要：微粒（MP）是通過起泡過程從凋亡或活化細胞釋放的小細胞外囊泡。 MP表達來自其親代細胞的表面分子，并且它們結合IgG以在患有系統性紅斑狼瘡（SLE）的患者中形成循環免疫復合物（MP-IC）。通過對MP大小，IgG表達，核酸和線粒體分子含量的研究，我們假設可以在SLE中鑒定出未識別的粒子群。我們調查了327名特征明確的SLE患者和304名對照，分為兩組（280/280和47/24）。我們使用門控策略通過流式細胞術測量MP，以包括小的（0.2-0.7μm）和大的（0.7-3.0μm）MP。用MTOTracker用SYTO 13和線粒體標記核酸。研究了線粒體標記物TOM-20和己糖激酶1的表達以及IgG的存在。與280名對照相比，在280名SLE患者中用SYTO 13染色的MP更頻繁。在47名SLE患者中，與24名對照相比，大MP的水平升高。大多數大型MP含有線粒體（mitoMPs）。mitoMPs的數量與高疾病活性，抗dsDNA抗體和促炎細胞因子呈正相關。患有活動性狼瘡性腎炎的患者具有更高水平的mitoMP和IgG陽性mitoMP。 SLE患者的血液含有先前未被識別的具有結合的IgG和線粒體蛋白的循環大MP的群體。這些顆粒的水平與活動性SLE的幾種測量有關，表明這些結構可能在疾病發病機理中起作用。
PS：細胞外囊泡在不同的模型中會有不同的稱呼。在免疫相關的一些研究中普遍被稱作為微粒。這篇文章研究了系統性紅斑狼瘡患者循環系統中特化的細胞外囊泡，并發現其中具有一類之前未報到過的微粒亞群。介紹了這些微粒在疾病發病和進展中的作用，同時也探討了它們在診斷疾病方面的意義。
7. A microfluidic chip enablesisolation of exosomes and establishment of their protein profiles and associated signaling pathways in ovarian cancer.
微流體芯片能夠分離外泌體并在卵巢癌中展示其蛋白質譜系和相關的信號傳導途徑信息。
[Cancer Res] IF=9.13 PMID：31097475
摘要：由于深入的蛋白質分析對特異性和純度的限制，目前尚未建立用于外泌體分離并進行蛋白質表達譜分析的標準化方法。在這項研究中，我們描述了一種新型的，內部基于微流體的裝置，用于從培養基和患者樣品中分離外泌體。該技術克服了污染問題，因為樣品分離基于高特異性表面標志物CD63和EpCAM的表達。基于它們的倍數變化和組間統計學顯著性鑒定主要的外泌體蛋白。質譜分析顯示，與正常細胞 - 卵巢表面上皮細胞（OSE）和輸卵管分泌上皮細胞（FTSEC）相比，在高級漿液性卵巢癌（HGSOC）細胞系中差異表達的外泌體相關單位超過25種。 Ingenuity Pathway Analysis將STAT3和HGF鑒定為主要調節蛋白。我們使用LC-MS / MS和Proximity進一步驗證了基于起源細胞系（OVCAR-8，FTSEC）和早期HGSOC患者血清外泌體樣品中感興趣的外泌體蛋白（pSTAT3，HGF和IL-6）。我們的微流體裝置將允許我們為基于外泌體的生物標記物進行新發現，以便用于早期檢測HGSOC，并有助于開發基于HGSOC特有的信號傳導途徑的新靶向療法，這兩種方法都可以改善女性HGSOC的預后。
PS：基于微流控系統的外泌體分離純化系統，該分離純化的外泌體可以用于蛋白質組分成分。作者通過這一系統對卵巢癌進行了研究，并驗證了系統的可用性。
8. Recent Advances in Biosensors for Detecting Cancer-Derived Exosomes.
用于檢測癌癥來源的外泌體的生物傳感器的最新進展。
[Trends Biotechnol] IF=13.578 PMID：31104858
摘要：早期發現和有效治療是抗擊癌癥的兩大重要原則。癌癥衍生的外泌體是用于癌癥的早期診斷和治療反應評估的有吸引力的生物標志物。在這里，我們回顧了用于檢測癌癥來源的外泌體的生物傳感器的最新進展。 我們討論了各種癌癥的潛在外泌體生物標志物，可用作生物傳感器設計的指示性靶標。 我們進一步描述了關于生物識別策略和信號轉導技術的外泌體檢測生物傳感器的制造，其涉及分析化學和納米技術的綜合科學和技術方面。此外，還介紹了使用癌癥來源的外泌體進行即時（POC）測試的未來研究方向和挑戰。
PS：循環系統中的細胞外囊泡在診斷方面的應用是十分具有吸引力的。近些年也有很多關于循環系統中細胞外囊泡的檢測技術報道。這篇綜述文章介紹了目前檢測循環系統中細胞外囊泡用于檢測診斷癌癥的相關研究進展。
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