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近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院蔡秀軍教授、梁霄教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志（IF=13.493）上發(fā)表文章，報道了外泌體circRNA介導(dǎo)肝癌索拉非尼耐藥性細胞間傳播的新機制。

肝細胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，全球發(fā)病率不斷上升。在2018年，HCC是全球第六大最常見的癌癥，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第四大主要原因。索拉非尼是首個獲得FDA批準(zhǔn)的晚期HCC靶向治療藥物。先前的一項研究表明，索拉非尼使不符合肝移植或切除術(shù)資格的晚期HCC患者的中位總生存期（OS）延長了2.3?3個月。但是，許多HCC患者在治療數(shù)月后對索拉非尼的反應(yīng)較差或出現(xiàn)耐藥。通常在治療后6個月內(nèi)觀察到HCC對索拉非尼的耐藥性。證據(jù)表明，索拉非尼對HCC的原發(fā)性和獲得性耐藥涉及多種機制，包括自噬、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、癌癥干細胞、腫瘤微環(huán)境和表觀遺傳調(diào)控，并涉及許多信號傳導(dǎo)途徑，例如Wnt/β-catenin、TGFβ、Ras/MEK/ERK、PI3K/Akt、TNFα/NF-κB和JAK/STAT途徑。然而，索拉非尼耐藥的機制，特別是在體內(nèi)和肝癌病人，還沒有被很好的研究，仍然知之甚少

環(huán)狀RNA（circRNA）是一類內(nèi)源性非編碼RNA（ncRNA），它們在真核轉(zhuǎn)錄組中顯示復(fù)雜的組織和階段特異性表達。與線性ncRNA相比，circRNA由于其閉環(huán)結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。越來越多的證據(jù)表明circRNA在各種與癌癥相關(guān)的過程中的發(fā)揮作用，例如腫瘤形成、進展、復(fù)發(fā)和耐藥性。circRNA的最著名功能之一是通過直接結(jié)合mRNA充當(dāng)miRNA海綿。例如，ciRS-7是第一個被廣泛表征的circRNA，它與miR-7結(jié)合并作為特定的miR-7抑制劑來調(diào)節(jié)各種癌癥中miR-7下游的基因。最近的研究表明，circRNA也可以通過與蛋白質(zhì)相互作用發(fā)揮功能。例如，顯示circRNA-FOXO3通過與p21和CDK2.8形成三元復(fù)合物來抑制細胞周期進程。

外泌體是一類細胞外囊泡，在許多生理和病理學(xué)過程中起著至關(guān)重要的作用，例如維持正常的生理狀態(tài)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和刺激腫瘤的進展。腫瘤衍生的外泌體在腫瘤進展中起著重要而基本的作用。最近的研究表明，腫瘤來源的外泌體可能在包括HCC在內(nèi)的各種惡性腫瘤中作為耐藥性的傳遞者。此外，circRNA在某些癌癥的外泌體中富集，因此可以用作一類基于外泌體的癌癥生物標(biāo)志物。然而，外泌體傳遞的circRNA是否以及如何參與癌癥（尤其是在HCC中）仍然未知。

該研究發(fā)現(xiàn)circRNA_104797（我們將其重命名為circRNA-SORE(a circular RNA upregulated in sorafenib-resistant HCC cells)）對于維持和擴大索拉非尼在HCC中的耐藥性至關(guān)重要。在耐索拉非尼的HCC細胞中circRNA-SORE被上調(diào)，而沉默circRNA-SORE則顯著增加了索拉非尼誘導(dǎo)的HCC細胞凋亡。機制研究表明，circRNA-SORE與細胞質(zhì)中的YBX1相互作用，從而防止了PRP19介導(dǎo)的YBX1泛素化和細胞核中降解。此外，發(fā)現(xiàn)circRNA-SORE由外泌體傳遞，而在不同小鼠模型中沉默circRNA-SORE會導(dǎo)致索拉非尼功效顯著提高。

CircRNA-SORE通過外泌體傳遞對索拉非尼的耐藥性

總之，該研究報道了環(huán)狀RNA circRNA-SORE在索拉非尼耐藥HCC中起著重要作用。在耐索拉非尼的HCC細胞中circRNA-SORE被上調(diào)，而circRNA-SORE的敲低會大大增加索拉非尼的細胞殺傷能力。進一步的研究表明，circRNA-SORE與細胞質(zhì)中的主要致癌蛋白YBX1結(jié)合，阻止了YBX1與E3泛素連接酶PRP19的核相互作用，從而阻止了PRP19介導(dǎo)的YBX1降解。此外，體外和體內(nèi)結(jié)果表明，外泌體轉(zhuǎn)運了circRNA-SORE，以在肝癌細胞之間傳播索拉非尼耐藥性。使用不同的HCC小鼠模型，證明了通過注射siRNA沉默circRNA-SORE可以基本上克服索拉非尼的耐藥性。該研究為通過靶向circRNA-SORE或YBX1克服HCC患者索拉非尼耐藥的潛在策略提供了概念驗證。

肝癌中circRNA-SORE介導(dǎo)索拉非尼耐藥性的模式圖

參考文獻：

XuJ, Ji L, Liang Y, Wan Z, Zheng W, Song X, Gorshkov K, Sun Q, Lin H, Zheng X,Chen J, Jin RA, Liang X, Cai X. CircRNA-SORE mediates sorafenib resistancein hepatocellular carcinoma by stabilizing YBX1. Signal TransductTarget Ther. 2020 Dec 26;5(1):298. PMID: 33361760.

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