圖：外泌體在AD疾病發(fā)生中的作用阿爾茨海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為記憶力減退和認(rèn)知功能下降，占癡呆癥病例的60–80％。不幸的是，除了可以暫時緩解癥狀的藥物外，目前沒有可用的治療方法可以減緩或阻止AD的發(fā)展。因此，對AD病理生理學(xué)背后的危險(xiǎn)因素和分子機(jī)制的進(jìn)一步了解可以為有效預(yù)防和治療AD提供新的方法。 根據(jù)發(fā)病年齡，AD可分為早期發(fā)?。‥OAD，<65歲）和晚期發(fā)?。↙OAD，>65歲）。EOAD，也稱為家族性AD，占所有AD病例的10％。已確定PSEN1、PSEN2和APP中的突變可引起EOAD，但這些突變僅解釋了EOAD的5-10％。相反，LOAD（也稱為偶發(fā)性AD）占所有AD病例的90％。LOAD是由許多與環(huán)境因素結(jié)合的多種低風(fēng)險(xiǎn)基因組因素引起的，而不是由特定基因突變引起的。在全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和大規(guī)模并行測序（MPS）的努力下，已經(jīng)鑒定出40多個與AD相關(guān)的基因/基因座。AD是一種緩慢進(jìn)行性腦疾病，其病理變化在臨床癥狀出現(xiàn)之前很多年就會發(fā)生。EOAD和LOAD均以細(xì)胞外淀粉樣蛋白β（Aβ）斑塊和磷酸化tau（p-tau）組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）的進(jìn)行性積累為特征，并伴有神經(jīng)元死亡、突觸喪失和大腦損傷。淀粉樣蛋白級聯(lián)假說為了解AD發(fā)病機(jī)理提供了原理。編碼Aβ前體蛋白（APP）以及APP處理酶presenilin1和presenilin 2的APP、PSEN1和PSEN2突變會改變APP的淀粉樣蛋白加工過程，從而導(dǎo)致Aβ致病性聚集為神經(jīng)斑。Aβ的最初變化也驅(qū)動tau病理和tau介導(dǎo)的神經(jīng)變性，促進(jìn)神經(jīng)元中NFT的形成。盡管在LOAD中未發(fā)生APP、PSEN1和PSEN2的突變，但已觀察到相似的Aβ和tau變化。因此，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說也印證了LOAD的發(fā)病機(jī)理。但是與LOAD相關(guān)的基因突變導(dǎo)致Aβ或tau病理變化的機(jī)制是什么。一些研究表明LOAD中tau病理學(xué)發(fā)展獨(dú)立于Aβ途徑。例如包括炎癥和免疫激活、脂質(zhì)代謝、內(nèi)體小泡再循環(huán)和自噬，已成為AD病理生理學(xué)中的特殊決定因素。外泌體的產(chǎn)生和分泌都與所有這些過程有關(guān)，很多研究證明了外泌體在AD發(fā)病機(jī)理中的作用。 外泌體是腦內(nèi)所有細(xì)胞（包括神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）分泌的細(xì)胞外囊泡（EV）之一，在細(xì)胞與細(xì)胞的通訊中起著至關(guān)重要的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，外泌體不僅在細(xì)胞內(nèi)的短距離范圍內(nèi)傳播信號，而且還通過腦脊液（CSF）在整個大腦中傳播。因此，外泌體及其成分在神經(jīng)系統(tǒng)生理和神經(jīng)退行性病變中起作用，例如AD、帕金森癥（PD）和亨廷頓舞蹈癥（HD）。在與多囊泡體（MVBs）的APP裂解的積累有關(guān)的研究過程中，確定了與AD相關(guān)的外泌體。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ肽存在于神經(jīng)外膜周圍堆積的外泌體中。這些研究提供了額外的證據(jù)表明外泌體參與了AD的過程。在過去的幾年中，外泌體已顯示出在大腦中的細(xì)胞之間傳播有毒的Aβ和過度磷酸化的tau，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷和神經(jīng)元丟失。另一方面，其他一些研究表明，外泌體可以通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Aβ清除而在AD中發(fā)揮保護(hù)作用。此外，相關(guān)研究還表明，可以在體液中發(fā)現(xiàn)源自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外泌體，表明它們與生物標(biāo)志物靶標(biāo)開發(fā)具有相關(guān)性。另外，對外泌體媒介物藥理學(xué)分子的研究已經(jīng)闡述了用于AD的無細(xì)胞療法。這篇綜述討論了關(guān)于外泌體-生物發(fā)生的最新理解，從而揭示了外泌體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性（主要是AD）中的多種作用。參考文獻(xiàn)：The emerging role of exosomes in Alzheimer's disease. Ageing Res Rev. 2021 Mar 13:101321.
