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東南大學:間充質干細胞來源的外泌體miR-125b-5p在急性腎損傷中促進腎小管修復
間充質干細胞衍生的外泌體(MSC-exos)是急性腎損傷(AKI)的無細胞治療方式之一。但MSC-exos在促進腎小管修復中的潛力及其潛在機制仍然未知。來自東南大學中大醫(yī)院劉必成、呂林莉課題組的研究人員發(fā)現(xiàn),MSC-exos可以改善缺血性AKI,并通過靶向mis-125b-5p / p53途徑促進腎小管修復,MSC-exos可作為AKI的有前途的治療策略。該研究發(fā)表于Theranostics雜志上。

急性腎損傷(AKI)是以腎功能突然下降為特征的常見綜合征。大約10%-15%的住院患者以及超過50%的重癥監(jiān)護病房患者都會發(fā)生AKI。AKI是院內死亡率的獨立預測指標,對于那些幸存者而言,其發(fā)展為慢性腎臟疾病或終末期腎臟疾病的風險很高。因此,迫切需要為AKI患者尋找具體的治療策略。腎缺血/再灌注(I / R)損傷是AKI的主要原因,其特征為腎小管致死性和亞致死性損傷。研究表明,腎小管的適應不良和不完全修復可導致腎纖維化的進展。因此,保護腎小管上皮細胞(TECs)免受缺血性損傷并促進腎小管修復對于改善缺血性AKI的結果至關重要。
間充質干細胞(MSCs)具有自我更新、分化、免疫調節(jié)和營養(yǎng)支持的能力,由于其具有創(chuàng)造有利于修復受損組織的微環(huán)境的能力,因此是再生醫(yī)學中的應用熱點。最近的一項臨床試驗表明,自體MSC不僅可以增加血流量和腎小球濾過率,而且可以減輕狹窄后腎臟的炎癥。然而,基于MSC的治療的短期和長期安全問題,例如栓塞、免疫原性和腫瘤形成的風險,是其臨床應用的主要障礙。
 外泌體是幾乎所有類型的細胞分泌的一類主要的細胞外囊泡(EV),通過轉移生物活性分子(例如mRNA、非編碼RNA、脂質和蛋白質)來介導細胞間的通訊。源自MSC的EV成為了替代MSC的治療方法。在先前的研究中,研究團隊發(fā)現(xiàn)來自MSC的外泌體(MSC-exos)可以通過抑制炎癥來顯著減弱順鉑誘導的AKI。盡管MSC-exos的確切機制并不完全清楚,但抗炎、抗凋亡、免疫調節(jié)和促進增殖均有助于AKI的治療。探索MSC-exos在AKI治療中的潛在機制,特別是對于腎小管修復,對于這種新型療法的臨床應用至關重要。
大量研究證明,富含MSC-exos的特異性miRNA可能促進了AKI和其他疾病的恢復。miR-100-5p富集的MSC-exos通過抑制哺乳動物關節(jié)炎中雷帕霉素的作用靶點來減輕軟骨損傷。含有miR-26a-5p的脂肪間充質干細胞EV可預防糖尿病性腎病。此外,EV中miRNA的耗竭顯著削弱了其在甘油誘導的AKI中的再生潛力,這表明miRNA在MSC-EV的治療作用中起著至關重要的作用。因此,研究人員探索了MSC-exos在腎小管修復中的功效以及特定miRNA在此過程中的作用。

在這項研究中,研究人員證明了MSC-exos在鼠缺血性AKI中的生物分布和治療益處。MSC-exos積累在受損的腎臟中,尤其是在近端小管中,這歸因于外泌體表面的整合素。通過限制TECs的細胞周期停滯和凋亡,用MSC-exos進行治療可明顯減輕腎臟I / R損傷。通過高通量miRNA測序(miRNA-seq)對MSC-exos的外泌體miRNA進行分析后,研究人員證明MSC-exos通過miR-125b-5p / p53信號介導的腎小管修復發(fā)揮了腎臟保護作用。富含MSC-exos的miR-125b-5p抑制了TECs中p53的蛋白表達,不僅上調CDK1和Cyclin B1逆轉了G2/ M的阻滯,而且調節(jié)Bcl-2和Bax最終抑制TEC凋亡。這項研究支持了MSC-exos作為AKI術后腎小管修復的一種創(chuàng)新治療方法。

參考文獻:Exosomal miR-125b-5p deriving from mesenchymal stem cells promotes tubular repair by suppression of p53 inischemic acute kidney injury. Theranostics. 2021 Mar 11;11(11):5248-5266.


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