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輸尿管梗阻引起的腎積水與腎纖維化和進行性慢性腎病相關，外泌體在其中的作用此前知之甚少。近日，來自武漢大學人民醫(yī)院程帆課題組的研究人員在Theranostics雜志上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細胞的外泌體miR-21可能通過靶向miR-21/PTEN/Akt通路，激活輸尿管梗阻腎臟中的成纖維細胞，從而加速腎纖維化的發(fā)展。

腎積水（Hydronephrosis）是一種臨床常見的一種腎臟疾病，多因結石或腫瘤而導致輸尿管梗阻所致。長期腎積水與腎纖維化和進行性慢性腎病 (CKD) 相關。腎積水引起的腎纖維化病理機制復雜，涉及眾多細胞、分子和信號通路。腎小管上皮被認為是腎損傷的主要靶點和中心。輸尿管梗阻導致腎盂壓力增加和腎小管上皮細胞損傷，進而通過與間質細胞相互作用誘導炎癥細胞浸潤和成纖維細胞活化，觸發(fā)一系列細胞反應。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，細胞外囊泡，如外泌體和微囊泡，通過傳遞信息在細胞間通訊中發(fā)揮重要作用。

外泌體是直徑為 30-150 nm 的細胞外囊泡，由脂質、蛋白質和核酸組成，包括 mRNA、miRNA 或長鏈無編碼RNA。根據(jù)目前的研究，在生理和病理條件下，幾乎所有細胞類型都可以產生外泌體。外泌體分泌涉及多泡體的運輸，受Rab鳥苷三磷酸酶調節(jié)，包括 Rab27a 和 Rab27b。外泌體通過在細胞之間穿梭，可以傳遞遺傳信息和信號，介導細胞間通訊，并在被受體細胞吸收后調節(jié)細胞行為。

MiRNA是小的非編碼 RNA，在轉錄后的基因水平上發(fā)揮負調控作用，已被證明與腎積水引起的腎纖維化的發(fā)展有關。另一方面，外泌體也與腎積水、糖尿病或缺血再灌注損傷引起的腎纖維化密切相關。然而，此前的研究大多僅僅反映了外泌體的診斷和治療價值。盡管最近的一些研究已經闡述了外泌體 miRNA 在腎纖維化進展中的生物學作用，但沒有深入研究外泌體分泌或外泌體介導的上皮-成纖維細胞通訊的機制。

在這項研究中，研究人員展示了腎小管細胞衍生的外泌體與輸尿管梗阻誘導的腎纖維化之間的關聯(lián)。研究人員首先檢測了單側輸尿管梗阻（UUO）小鼠腎臟和 TGF-β1 刺激的腎小管上皮細胞NRK-52E中外泌體的分泌。結果顯示，腎纖維化增加與UUO造模天數(shù)的延長有關，UUO小鼠腎臟細胞和 TGF-β1 刺激的 NRK-52E 細胞的外泌體的分泌顯著增加。隨后研究人員將來自 NRK-52E 細胞的外泌體并與成纖維細胞 NRK-49F一起孵育，或將外泌體通過尾靜脈注射到 UUO 小鼠中。結果顯示，來自 TGF-β1 刺激的 NRK-52E 細胞的外泌體可以在體外和體內激活成纖維細胞并加重腎纖維化。

隨后，研究人員構建了 Rab27a 基因敲除小鼠，通過 Rab27a 敲除或 GW4869 處理抑制外泌體分泌能夠消除了成纖維細胞活化并改善了腎纖維化。高通量miRNA測序檢測 TGFβ1-Exos的miRNA 譜，與Ctrl-Exos 相比，TGFβ1-Exos 中外泌體 miR-21顯著增加，PTEN 是miR-21 的特定靶點。上皮細胞外泌體 miR-21 的促進或抑制相應地加速或消除了體外成纖維細胞的活化，miR-21缺失的外泌體通過PTEN/Akt途徑減輕了UUO后的腎纖維化。

該研究結果證明了腎小管細胞衍生的外泌體miR-21在輸尿管梗阻誘導的腎纖維化中的發(fā)病機制，并為開發(fā)CKD治療方法提供了新途徑。

參考文獻：Exosomal miR-21 from tubular cells contributes to renal fibrosis byactivating fibroblasts via targeting PTEN in obstructed kidneys. Theranostics.2021 Aug 2;11(18):8660-8673.

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