顯性遺傳性阿爾茨海默病網絡（Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN）于2008年啟動了一項關于DIAD的觀察性研究。通過跟蹤臨床、認知和生物標志物測量，研究發現生物標志物變化，如淀粉樣斑塊沉積和tau變化，至少在臨床癥狀出現前20年開始。
DIAN-試驗單元（DIAN-Trials Unit, DIAN-TU）成立于2012年，用于探索DIAD各階段的藥物干預性臨床試驗。2012年啟動的第一項試驗（DIAN-TU-001）是一項為期2年的生物標志物研究，在DIAD的無癥狀和輕度癥狀階段平行檢測兩種抗淀粉樣單克隆抗體，gantenerumab（抗原纖維aβ抗體）和solanezumab（抗可溶性aβ抗體）。2015年，該研究過渡到為期4年的治療試驗，以認知為主要終點，分析藥物減緩或預防認知能力下降的潛力。
研究人員將144名突變攜帶者按3:1的比例分配接受藥物或安慰劑治療，其中52名分配到gantenerumab治療組、52名分配到solanezumab治療組、40名分配到合并安慰劑組（gantenerumab+安慰劑為21名，solanezumab+安慰劑為19名）。
與對照組相比，兩種藥物均未顯示出對認知測量的有益影響。Solanezumab治療組在某些指標上表現出更大的認知下降，在下游生物標記物上沒有表現出益處。Gantenerumab顯著減少淀粉樣斑塊、腦脊液總tau和磷酸化tau181，并減弱神經絲輕鏈的增加。Gantenerumab組19.2%（11例中有3例輕度癥狀）、安慰劑組2.5%和solanezumab組0%的患者出現淀粉樣蛋白相關的影像學異常水腫。Gantenerumab和solanezumab不能減緩有癥狀DIAD患者的認知能力下降。無癥狀組沒有認知能力下降；有癥狀的參與者在達到目標劑量之前已經下降。
圖1 認知與臨床結局
這些結果為未來的研究設計提出了關鍵問題。早期積極減少淀粉樣斑塊會對下游AD過程產生更大的影響嗎？繼續清除淀粉樣斑塊是否會帶來臨床益處，尤其是在接近預期發病年齡的認知正常突變攜帶者中？逆轉淀粉樣病變、可溶性tau和神經退行性變標記物，是否是減緩或延遲臨床發病和進展的有效策略？
DIAN-TU-001是DIAD的第一個全球治療試驗，也是第一個測試淀粉樣蛋白靶向藥物的AD預防試驗。DIAN-TU-001研究結果為無癥狀人群需要更好、更敏感的認知測量，以及在更長時間內使用更高劑量以最大化靶點參與提供了重要的見解。盡管未觀察到認知或臨床益處，但gantenerumab治療參與者下游生物標記物的改善，表明可能通過降低淀粉樣蛋白來預防或減緩AD生物學進展，尤其是在疾病早期。
世界醫藥里程碑 · 近代篇
