肥胖是由于能量不平衡導致的脂肪組織堆積，能量攝入長期超過能量消耗。脂肪組織，包括棕色脂肪組織（brown adipose tissue, BAT）和白色脂肪組織（white adipose tissue, WAT），在哺乳動物的能量平衡中起著至關重要的作用。營養豐富時，WAT儲存能量，而BAT則通過線粒體解偶聯蛋白1（mitochondrial uncoupling protein 1, UCP1）介導的解偶聯呼吸來消耗熱量。
除脂肪細胞外，脂肪組織中還存在不同類型的免疫細胞，其中巨噬細胞是研究最廣泛的，稱為脂肪組織巨噬細胞（adipose tissue macrophage, ATM）。在健康和穩態條件下，ATM與脂肪細胞協同工作，協調全身能量代謝。然而，慢性能量過剩刺激脂肪組織擴張并創造一個微環境，在該微環境中，促炎巨噬細胞被招募和激活，通過局部產生白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）促進慢性炎癥。這些促炎細胞因子已被證明是胰島素抵抗和2型糖尿病發病機制中的關鍵因素，可能通過抑制兒茶酚胺誘導的脂肪分解和產熱。因此，了解促炎細胞因子表達的調節機制至關重要。
脂肪含量和肥胖相關基因（fat mass and obesity-associated gene, FTO）的非編碼變體與人類多基因肥胖具有最強的遺傳關聯，IRX3介導FTO對體重的影響。然而，在什么樣的細胞中以及IRX3如何進行這種控制尚不清楚。
在此，研究人員報告巨噬細胞IRX3促進代謝炎癥，加速肥胖和2型糖尿病的發展。具有Irx3髓系特異性缺失的小鼠通過增加適應性產熱來防止飲食誘導的肥胖和代謝疾病。機制上，巨噬細胞IRX3促進促炎細胞因子轉錄，從而抑制脂肪細胞腎上腺素能信號，從而抑制脂肪分解和產熱。JNK1/2磷酸化IRX3，導致其二聚化和核易位以進行轉錄。此外，脂多糖刺激通過抑制IRX3的泛素化來穩定IRX3，從而放大IRX3的轉錄能力。
總之，研究發現在巨噬細胞的炎癥反應中發現了一個新的參與者IRX3，巨噬細胞通過它調節動物的能量代謝和胰島素敏感性。炎癥刺激后，IRX3被JNK1/2磷酸化激活，觸發促炎基因表達。缺乏IRX3的巨噬細胞產生較少的促炎細胞因子，從而改善脂肪細胞產熱和全身胰島素敏感性。因此，未來針對巨噬細胞中IRX3抑制的研究可能是一種很有前途的治療肥胖癥和2型糖尿病的途徑。
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