活性維生素D（1，25-二羥維生素D3－骨化三醇）是一種脂溶性維生素。維生素D的旁分泌和內分泌功能引起了廣泛關注，特別是免疫系統的細胞幾乎都表達維生素D受體（vitamin D receptor, VDR），支持其在調節急性和慢性炎癥反應中發揮作用。
最近，倫敦瑪麗女王大學David A Jolliffe等進行的一項針對1500多項研究的薈萃分析發現，維生素D補充劑是預防急性呼吸道感染的保護因素。維生素D不直接對抗最常見的呼吸道病毒（流感病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒），但它可以減少促炎趨化因子和細胞因子的表達和分泌。
2019年底至2020年初，隨著新冠肺炎大流行，研究人員對血清維生素D濃度與新冠肺炎病程之間的相關性進行了研究，以評估維生素D補充劑是否對預防新冠病毒（SARS-CoV-2）感染有益。
新冠病毒和維生素D幾乎表現出相反的生物學作用。
新冠病毒是一種β冠狀病毒，它通過表面刺突蛋白與血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合進入宿主細胞。ACE2在呼吸道、胃腸道和內皮細胞中高表達。ACE2不僅是新冠病毒的受體，而且主要是腎素-血管緊張素-醛固酮系統的關鍵調節酶。ACE2可催化血管緊張素II轉化為血管緊張素，從而促進血管擴張、抗炎和抗血栓形成。ACE2還能抵消ACE酶的作用，ACE酶有利于血管緊張素II的產生。新冠病毒導致ACE2/ACE比率失衡，促進ACE的有害生物效應。
相反，骨化三醇（維生素D活性形式）刺激機體組織中的ACE2表達，有助于恢復ACE2/ACE比率，與病毒的促血栓和促炎作用相反。
新冠肺炎觸發先天免疫
新冠病毒通常感染上呼吸道細胞，觸發第一道防線，即先天免疫。新冠病毒能夠克服上皮細胞產生的粘液以及其中包含的防御蛋白，激活細胞的模式識別受體（pattern recognition receptor, PRR），從而激活先天免疫反應。
在PRR中，新冠病毒通常被Toll樣受體（TLR）-2和TLR-4識別。TLR-2和TLR-4信號刺激導致促炎細胞因子釋放，如白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、IL-33和腫瘤壞死因子（TNF）-α。這些細胞因子釋放由Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體和NF-kB轉錄因子介導。此外，TLR-4可以激活I型干擾素（IFN-Ⅰ）抗病毒途徑。然而，新冠病毒可使IFN-Ⅰ的產生減少。
有趣的是，骨化三醇在炎癥和自身免疫性疾病（類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡）模型中減弱了TLR-2信號以及NLRP3炎癥小體/NF-kB軸的激活。
PRR識別后，新冠病毒能夠逃脫防御機制，特別是自噬過程。新冠病毒下調自噬啟動子，如雷帕霉素復合物1（mTORC1）和AMP激活蛋白激酶（AMPK）激活途徑的機制靶點，并上調自噬抑制劑。此外，由于自噬起始蛋白Beclin-1（BECN-1）的降解，病毒會破壞自噬體和溶酶體之間的融合。新冠病毒還降解調節自噬起始和IFN-Ⅰ產生的TANK結合激酶1（TBK1）。
值得注意的是，骨化三醇阻礙細胞內的新冠病毒復制，誘導BECN-1表達，從而促進自噬。
病毒激活PRR會導致先天免疫細胞募集，特別是中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞和樹突狀細胞。
中性粒細胞通過IL-8在受影響的組織中募集，并釋放核物質的細胞胞外陷阱（extracellular trap, NET），以結合和摧毀病原體。與此相反，新冠肺炎動物模型表明，NETosis釋放的H3和H4組蛋白增加了新冠病毒的感染能力，而不是對抗它。此外，低效NET有利于在受損組織中形成微血栓，這是病毒導致內皮損傷的特征之一。
骨化三醇可以降低肺部疾病大鼠模型中NET的表達。類似地，它刺激中性粒細胞和LL-37肽釋放抗菌肽，LL-37通過巨噬細胞促進NET清除，并阻礙新冠病毒亞基和ACE2受體之間的結合。事實上，新冠肺炎患者的LL-37肽和血清白細胞總數比率與疾病嚴重程度相關。
單核細胞可被新冠病毒直接感染，通過Fcγ受體與其他促炎介質一起刺激NLRP3炎癥小體。最終結果是巨噬細胞（M1）的經典激活，釋放上述促炎細胞因子。值得注意的是，骨化三醇誘導免疫細胞表達IL-10，從而促進巨噬細胞（M2）的替代/抗炎激活。
最后，樹突狀細胞產生IFN-Ⅰ以及釋放IL-12和IL-23受損，導致輔助性T細胞（Th）-17反應激活減少。這種情況下，骨化三醇的生物效應似乎是疊加的，并且不太有利，因為它也減少了IL-12和IL-23的產生，有利于更耐受的狀態。
新冠肺炎的適應性免疫反應
當先天免疫的防御機制無法對抗感染時，單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞將新冠病毒抗原肽與主要組織相容性復合物II類呈遞給幼稚T細胞。與CD8+ T細胞相比，CD4+ T細胞的激活占主導地位。Th1釋放IFNγ和TNF，激活細胞介導的免疫反應，使巨噬細胞向促炎M1表型分化。這些T細胞通常能有效地對抗新冠病毒感染，并受到抗新冠肺炎疫苗的刺激。然而，在最嚴重的新冠肺炎病例中，炎癥反應無法消除新冠病毒和調節T細胞的損傷，以及Th1的強烈激活，其表現為外周血淋巴細胞減少，隨后出現炎癥異常反應，可導致“細胞因子風暴”。
另一方面，骨化三醇下調Th1反應，激活CD4+ T細胞中的幾個轉錄因子，將細胞因子的產生轉向具有抗炎作用的IL-10，也使巨噬細胞向抗炎M2表型分化。
抗新冠病毒抗體的產生源于幼稚B細胞，并在新冠肺炎癥狀出現幾天后開始。免疫球蛋白（Ig）M針對病毒核衣殼、刺突蛋白和RBD。IgA對新冠肺炎患者也至關重要：它們由粘膜相關淋巴組織分泌，并促進病毒從呼吸道上皮脫落。
有趣的是，骨化三醇促進幼稚B細胞向分泌IgA的成漿細胞分化，并在防御粘膜中發揮積極作用。由于新冠病毒基因組中的核苷酸改變，新病毒變體的出現似乎沒有顯著改變與維生素D的生物相互作用。事實上，活性維生素D顯示出全局抗炎作用，這可能減輕新冠病毒誘導的炎癥反應。
維生素D對新冠肺炎易感性的影響
近年來，血清25-羥維生素D3濃度，尤其是低于25 nmol/L（10 ng/mL）已被確定為對病毒性呼吸道感染易感性的危險因素。最近對54篇論文的薈萃分析表明，25-羥維生素D3缺乏（小于30 ng/mL）與新冠病毒感染顯著相關。值得注意的是，一項對379名英國醫療工作者的觀察研究發現，血清25-羥維生素D3濃度與新冠病毒陽性之間存在U型關聯：血清25-羥維生素D3濃度低于30 ng/mL或高于40 ng/mL時，對新冠肺炎的易感性增加。
因此，血清25-羥維生素D3濃度在40 ng/mL似乎是普通人群的最佳目標。然而，過快達到高濃度也會產生相反作用。
維生素D對嚴重新冠肺炎的影響
幾項研究分析了血清25-羥維生素D3濃度與新冠病毒感染嚴重程度（疾病持續時間、肺部受累、需要重癥監護的風險和總死亡率）之間的相關性。25-羥維生素D3濃度不足與住院時間延長、需要機械通氣、肺部受累和死亡率增加顯著相關。大多數薈萃分析證實血清25-羥維生素D3濃度不足與新冠肺炎嚴重程度之間存在顯著正相關。
新冠肺炎與維生素D補充劑的影響
根據先前報告的證據，開放標簽和安慰劑對照的隨機對照試驗，評估了維生素D補充劑在減少新冠肺炎影響方面的功效。
來自開放標簽和單盲隨機對照試驗的證據令人鼓舞。在不同的方案下，維生素D補充劑均與炎癥標志物IL-6降低、肺功能改善、住院率/ICU使用率/死亡率降低相關。然而，在一項涉及英國6200名成年人的大型開放標簽隨機對照試驗中（CORONAVIT研究），與對照組相比，6個月內每天800 IU或每天3200 IU的膽鈣化醇不能降低健康志愿者感染新冠病毒的風險。
一方面，有研究支持補充維生素D。口服骨化二醇（相當于2個月內每天3000~6000 IU膽鈣化醇）顯著降低了新冠肺炎患者的外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率，意味著其與ICU使用率和死亡率降低相關。同樣，口服膽鈣化醇（每天60000 IU，持續一周）顯著加速了康復，降低了感染者的病毒 RNA。此外，連續4天服用25000 IU的膽鈣化醇，然后持續6周每周服用25000 IU，顯著改善了新冠肺炎患者的臨床狀況，減少了患者補充氧氣的需求和住院時間。最后，連續30天每天補充4000 IU膽鈣化醇，顯著降低了新冠病毒感染風險。
然而，其他安慰劑對照的隨機對照試驗對補充維生素D的有效性提出了質疑。例如，單次200000 IU的膽鈣化醇證明對降低新冠肺炎患者ICU使用率或住院患者死亡率無效。單次口服500000 IU膽鈣化醇也得出了類似結論。另一項來自挪威的研究，共有17278名成年人每天補充5 ml魚肝油（約含400 IU膽鈣化醇），為期6個月：與安慰劑組相比，新冠肺炎發病率和病程沒有差異。
綜上所述，這些研究表明，中長期服用維生素D補充劑對新冠肺炎有效，而高劑量和/或單劑量則無效。
結論：迄今為止收集的大多數證據證實了維生素D補充劑對新冠肺炎患者的生物學和臨床效用，尤其是當血清25-羥維生素D3濃度不足時。
