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瑞士巴塞爾大學的Mitsugu Shimobayashi等人研究發現，肥胖誘導的胰島素抵抗會導致脂肪組織炎癥，而不是炎癥導致了胰島素抵抗。該研究結果發表在《臨床研究雜志》上。
肥胖引起的胰島素抵抗是2型糖尿病、高脂血癥、心血管疾病和某些癌癥的主要危險因素。雖然肥胖引起胰島素抵抗的機制尚不清楚，但炎癥與局部和全身胰島素抵抗的發生有關，尤其是當炎癥發生在白色脂肪組織（WAT）時。
WAT由脂肪細胞和間質血管細胞組成，后者包括內皮細胞、前脂肪細胞和免疫細胞。在免疫細胞中，巨噬細胞在肥胖引起的脂肪組織炎癥中起著特別重要的作用。巨噬細胞分為促炎M1型和抗炎M2型。M1巨噬細胞表面表達標志物CD11c，并生產促炎細胞因子（如TNF-α）。M2巨噬細胞表達表面標志物CD301，產生IL-10等抗炎細胞因子。
有兩種模型被用來解釋肥胖背景下WAT中的M1巨噬細胞數量的增加。第一種模型是，循環單核細胞被招募到WAT，在那里它們分化成M1巨噬細胞。第二種是，肥胖誘導WAT中駐留巨噬細胞的增殖。單核細胞趨化蛋白1/C趨化因子配體2（monocyte chemoattractant protein 1/C-C chemokine ligand 2，MCP1/CCL2）可能由脂肪細胞產生，增加WAT中的巨噬細胞數量。然而，科學家們對控制肥胖背景下脂肪細胞中MCP1表達的機制知之甚少。
雷帕霉素靶蛋白復合物2（target of rapamycin complex 2，TORC2）是進化保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶復合物，控制生長和代謝。胰島素刺激mTORC2促進脂肪組織、肝臟和骨骼肌的葡萄糖攝取。研究人員既往研究表明，脂肪特異性Rictor敲除會加劇小鼠的肥胖相關并發癥，如全身胰島素抵抗和肝脂肪變性。
在新研究中，研究人員使用了一個結合了基因誘導、mTORC2敲除而導致脂肪特異性胰島素抵抗和飲食誘導肥胖的AdRiKO小鼠模型來考察胰島素抵抗和炎癥之間的因果關系。抑制胰島素/mTORC2通路可增強小鼠和人類脂肪細胞的Mcp1轉錄，這會招募單核細胞并激活促炎巨噬細胞，從而促進內臟WAT的炎癥反應。此外，肥胖誘導的胰島素抵抗在WT小鼠WAT中促炎M1巨噬細胞累積前就已經形成。研究人員還證實，在肥胖受試者中，胰島素抵抗與內臟脂肪組織中胰島素/mTORC2信號的降低和MCP1的生成增加相關。
總之，脂肪組織中的胰島素抵抗導致了促炎巨噬細胞的局部累積，進而導致脂肪組織炎癥。
參考文獻：JCI 2018;128:1538-1550
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