未來除AFP外，會有哪些預(yù)測肝癌的血清生物標(biāo)志物？
早期肝細(xì)胞癌診斷對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。肝細(xì)胞癌的早期發(fā)現(xiàn)策略包括：對高危人群的持續(xù)監(jiān)測，以及開發(fā)敏感和特異性的診斷性生物標(biāo)志物。然而，美國和歐洲的一些研究表明，只有不到40%的肝硬化患者接受了適當(dāng)?shù)母渭?xì)胞癌監(jiān)測。缺乏易于檢測并提供高度敏感性和特異性的可靠血液生物標(biāo)志物，無疑是監(jiān)測參與率如此之低的最重要因素之一。隨著新技術(shù)的發(fā)展，我們已能夠檢測內(nèi)囊泡中低表達(dá)的蛋白質(zhì)、RNA和遺傳物質(zhì)。因此，是時候?qū)Ｗ⒂谘寤蜓h(huán)細(xì)胞外囊泡中的腫瘤相關(guān)蛋白質(zhì)標(biāo)志物，免疫介質(zhì)和micro-RNA，并研究其臨床應(yīng)用的潛力。甲胎蛋白（AFP）是HCC監(jiān)測和診斷中最常用的生物標(biāo)志物。但指南通常將其作為超聲波之外的可選標(biāo)志物。阻止AFP廣泛使用的主要原因是它在檢測早期HCC方面的特異性和有限的敏感性，相當(dāng)多的HCC血清AFP水平并沒有升高。在一些病毒性肝炎、膽管癌和其他腫瘤患者中也能觀察到AFP血清水平升高，導(dǎo)致HCC診斷的假陽性結(jié)果。由于AFP的檢測性能不理想，許多其他血清生物標(biāo)志物正在研究中。備受關(guān)注的兩個標(biāo)志物是AFP的糖蛋白，凝集素結(jié)合AFP-3（AFP-L3）和維生素K缺乏II誘導(dǎo)的凝血酶原（PIVKA-II），這些是由HCC產(chǎn)生的非功能性蛋白。來自韓國的樣本發(fā)現(xiàn)，在HCC診斷前12個月，AFP的表現(xiàn)優(yōu)于AFP-L3和PIVKA-II。當(dāng)結(jié)合生物標(biāo)志物時，AFP和AFP-L3之間的關(guān)聯(lián)在診斷前12個月和6個月時表現(xiàn)最好。在診斷時，AFP與AFP-L3的組合表現(xiàn)與所有三種生物標(biāo)志物的組合相當(dāng)。關(guān)于早期HCC， AFP聯(lián)合AFP-L3結(jié)果更優(yōu)。GALAD評分包括性別、年齡、AFP-L3、AFP和PIVKA-II這些生物標(biāo)志物的評分系統(tǒng)，無論HCC疾病分期如何，其AUROC值都超過0.88。在北美的一個驗證隊列中，HCC檢測的AUROC為0.95，而超聲檢測的AUROC為0.82，這一優(yōu)勢在早期和非常早期的HCC中仍然存在。當(dāng)涉及早期HCC時，該評分的敏感性為86.2%，特異性為90.9%。用于HBV相關(guān)HCC早期診斷的另一組血清生物標(biāo)志物由五種血漿蛋白組成。P5組包括骨橋蛋白、生長和分化因子15（GDF15）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肽5的凝血酶受體激活劑和骨保護(hù)素。該組標(biāo)志物在早期HCC的診斷方面優(yōu)于AFP。來自亞洲的一項研究評估了醛酮還原酶家族1成員B10（AKR1B10）的血清水平，作為一種的HCC生物標(biāo)志物，該生物標(biāo)志物檢測早期HCC的敏感性為61%，特異性為86%，比單獨使用AFP表現(xiàn)更好。最后，glypian-3是一種錨定在細(xì)胞膜上的跨膜蛋白聚糖，在一些HCC腫瘤中高度表達(dá)，可以在血清中檢測到，已被多項研究評估為生物標(biāo)志物。這些研究中，glypian-3的表現(xiàn)與AFP相似或優(yōu)于AFP。微小RNA（miRNA）是一種長度約為22-24個核苷酸的非編碼RNA小分子，可調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并在胚胎發(fā)生、肝臟穩(wěn)態(tài)和肝臟病理生理學(xué)過程中關(guān)鍵參與肝臟發(fā)育。miRNA已被證明會影響癌基因和抑癌基因活性的調(diào)節(jié)，從而直接影響致癌作用。由于其表達(dá)失調(diào)，循環(huán)miRNAs已被研究為潛在的癌癥生物標(biāo)記物，包括肝癌的標(biāo)記物，使用無創(chuàng)技術(shù)在血清或血漿中檢測。miRNA可以通過分子生物學(xué)方法進(jìn)行測量，如定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、微陣列或RNAseq分析。在韓國的一項研究中，測定了HCC患者血清和慢性HBV或肝硬化對照組血清中循環(huán)miRNA的表達(dá)水平。在這項研究中，exo-miR-10b-5p似乎是早期HCC的一種有前景的生物標(biāo)志物，AUROC為0.93，敏感性為90.7%，特異性為75.0%。另一組在HCC中表達(dá)增加的miRNA中，血清exo-miR-4661-5p可以檢測所有階段的HCC，AUROC為0.92；即使在早期HCC中，AUROC也保持在0.92。此外，由exo-miR-4661-5p和exo-miR4746-5p組成的小組能夠檢測早期HCC，AUROC為0.95，靈敏度為81.8%，特異性為91.7%。來自中國的一項回顧性研究確定了一種miRNA類型，該類型在血清中含有七種循環(huán)miRNA（miR-29a、miR-29c、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-192和miR-505），可以檢測HBV誘導(dǎo)的HCC。在區(qū)分HCC患者和慢性HBV或肝硬化患者方面，該分類顯示出比AFP更高的準(zhǔn)確性。一項涉及72名HCC患者的研究表明，外泌體中的微小RNA組（miRNA-26a、miRNA-29c和miRNA-21）對HCC患者的診斷價值優(yōu)于不同組中循環(huán)的無細(xì)胞miRNA。據(jù)報道，血漿中檢測到的miRNA數(shù)量超過了配對血清樣本中檢測到的，血漿中的表達(dá)水平高于血清。這些觀察結(jié)果清楚地表明，大多數(shù)評估循環(huán)miRNA作為HCC檢測潛在生物標(biāo)志物的研究都是使用亞洲隊列進(jìn)行的，這些隊列通常以HBV誘導(dǎo)的HCC的高頻率為特征。免疫監(jiān)測，即白細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別，已經(jīng)在許多腫瘤中得到了很好的描述。并在HCC的形成中得到了強(qiáng)調(diào)，因為肝腫瘤通常發(fā)生在慢性肝炎的環(huán)境中。已在丙型肝炎患者的血清中發(fā)現(xiàn)了一系列免疫標(biāo)志物，這些標(biāo)志物與肝癌未來兩年的發(fā)展相關(guān)。這些標(biāo)志物包括可溶性高度免疫反應(yīng)蛋白，如MIG、白細(xì)胞介素（IL）-22和IL-3，以及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL），它們與血管形成和凋亡調(diào)節(jié)有關(guān)。腫瘤生長因子β（TGF-β）是一種多功能生長因子，是潛在的HCC的生物標(biāo)志物。血清TGF-β水平與HCC的發(fā)展有關(guān)，主要發(fā)生在HCV感染者身上。一些研究已經(jīng)將TGF-β作為HCC中的一種生物標(biāo)志物與其他蛋白質(zhì)或mRNA的表達(dá)結(jié)合起來，而不是作為一種獨立的生物標(biāo)志物。骨橋蛋白（OPN）是一種多功能細(xì)胞因子，在免疫和血管系統(tǒng)中介導(dǎo)廣泛的生物功能。幾項研究表明，與肝硬化或慢性肝病對照組相比，HCC患者的血清和血漿OPN水平升高。在大多數(shù)研究中，OPN顯示HCC預(yù)測的AUROC不低于0.75。相反，OPN在檢測早期HCC和非HCC患者方面的診斷效果因研究而異。在一項來自中國的研究中，血清Pentraxin 3也被認(rèn)為是HBV誘導(dǎo)的HCC的候選生物標(biāo)志物。Pentraxin 3是一種由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞對炎癥信號的反應(yīng)。據(jù)報道，在急性肝損傷、NASH和HCV等患者中，pentraxin 3水平升高。Pentraxin 3對AFP陰性和早期HCC具有高度鑒別能力，診斷性能優(yōu)于AFP。Pentraxin 3區(qū)分早期HCC和肝硬化的AUC為0.90，而AFP為0.68，這清楚地表明了Pentraxin 3作為早期HCC生物標(biāo)志物的潛力。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成因子，由包括腫瘤細(xì)胞的多種細(xì)胞產(chǎn)生。一項涉及HCV感染的HCC患者的日本研究表明，VEGF檢測HCC的AUROC優(yōu)于AFP（AUROC分別為0.98和0.71）。然而，在埃及進(jìn)行的一項研究中，也對HCV感染者進(jìn)行了研究，沒有檢測到發(fā)展為HCC的HCV患者和對照HCV患者之間的血清VEGF差異。盡管VEGF具有良好的前景，但作為早期或晚期HCC檢測的獨立標(biāo)志物，仍需要進(jìn)一步研究。多項研究表明，IL-6在導(dǎo)致癌癥的炎癥中起作用，甚至肝癌中的性別差異也被雌激素和IL-6之間的相互關(guān)系所解釋。與慢性肝病患者相比，HCC患者的血清IL-6升高。生長分化因子15（GDF15）是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的一員，與HBV和HCV陽性的中國人群的對照組相比，在HCC中升高。盡管這項研究最初對GDF15的前景提出了希望，但后來的一項研究發(fā)現(xiàn)，與慢性病毒感染相比，HBV相關(guān)HCC和HCV相關(guān)HCC的免疫分析物血清水平升高，但與肝硬化患者相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異。與HCC高死亡率相關(guān)的主要因素之一是該腫瘤的晚期診斷頻率。易于在血清或血漿中測量的外周生物標(biāo)志物在HCC領(lǐng)域是至關(guān)重要的。然而，腫瘤的遺傳多樣性阻礙了發(fā)現(xiàn)可靠和特異性蛋白質(zhì)的努力。其次，肝硬化和HCC（如病毒性肝炎）發(fā)展背后的肝臟疾病難題造成了免疫失衡，進(jìn)一步模糊了識別免疫標(biāo)志物或外周表達(dá)蛋白的能力。然而，量化肝臟特異性微小RNA的進(jìn)展，有助于平衡的改變，有利于生物標(biāo)志物的正確實施，從而容易有效地預(yù)測或診斷早期HCC。預(yù)計在未來5-10年內(nèi)，肝癌界將擁有更廣泛的工具，通過簡單的血清評估來預(yù)測HCC。聲明：本資料中涉及的信息僅供參考，請遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)。
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