// 導(dǎo)語：
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對于HBV相關(guān)的HCC患者，HBV再激活及其隨后的發(fā)病率被認(rèn)為是影響總生存率的不良預(yù)后因素，既往研究HBV相關(guān)HCC化療患者HBV再激活的發(fā)生率為4%~67%，死亡率高達(dá)18%。免疫檢查點抑制劑(ICI)的免疫治療是不可切除的肝細(xì)胞癌(HCC)的一種有前景的治療方法。然而，ICIs是否會有乙型肝炎病毒(HBV)重新激活的風(fēng)險以及核苷類似物(NUCs)預(yù)防的必要性仍不清楚。作為乙肝大國，我國肝癌患者中很大部分都合并肝炎，對于這類患者來說，能否使用免疫檢查點抑制劑成了一大難題。
什么是HBV再激活？發(fā)生率幾何？
HBV再激活是指慢性HBV感染消退或不活躍的患者血清中HBV DNA的突然重新出現(xiàn)或上升，可以由使用抗癌藥物、免疫抑制劑或生物療法引起。
HBsAg陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：① 血清HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y或超過基線水平 10 倍；② HBeAg陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽。
HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：① 血清HBsAg轉(zhuǎn)陽；② 血清HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y。
慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過程中，大約有20%-50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡，其中以淋巴瘤、乳腺癌及肝癌患者的HBV再激活率最高。
HBV載量>100 IU/ml的患者，接受抗病毒治療的同時也可安全接受免疫治療
目前，大部分的臨床試驗包括CheckMate-040和Keynote-224，都要求HBV相關(guān)性肝癌患者在接受ICI治療前應(yīng)接受NUCs抗病毒治療，且基線HBV病毒載量<100IU/mL。因此，研究人員開展了一項研究，旨在評估ICIs的使用對乙型肝炎病毒(HBV)重新激活的風(fēng)險以及核苷類似物(NUCs)預(yù)防的必要性。
研究共入組60名乙肝相關(guān)性肝癌患者，根據(jù)基線HBV病毒載量及ICI治療前的抗病毒治療情況，將入組患者分為三類：(1) HBV DNA≤100 IU/mL并接受NUCs治療患者；(2)HBV DNA>100 IU/mL接受NUCs治療；(3)HBV患者，但沒有接受NUCs治療。所有患者都接受ICIs治療(納武利尤單抗每2周一次或帕博利珠單抗每3周一次)。
在NUCs治療期間，每6個月進(jìn)行一次乙肝病毒載量監(jiān)測。對于未使用NUCs的ICI治療患者，本研究每2-3個月監(jiān)測一次HBV病毒載量。當(dāng)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平超過100U/L，懷疑HBV重新激活時，額外進(jìn)行HBV DNA檢測。
研究結(jié)果顯示：
1、在HBV DNA≤100IU/mL并接受NUCs治療的患者中，ICIs治療期間無HBV再激活；
2、在19例HBV DNA>100IU/ mL并接受NUCs治療的患者中，9例出現(xiàn)腫瘤早期進(jìn)展，生存時間短(<3個月)，只有一位患者在HBV低病毒血癥的情況下使用替諾福韋進(jìn)行了次優(yōu)抑制，但沒有ALT升高或不良反應(yīng)；其他患者在隨訪期間HBV病毒載量顯著下降。
3、在未接受抗病毒治療的6名患者中，有5名患者在基線時檢測到HBV病毒載量。3名患者在ICI治療期間HBV病毒載量顯著下降；1例患者在ICI治療期間血清HBV DNA維持在檢測不到的水平；1例患者在接受ICI治療9周后，HBV重新激活，HBV DNA水平增加10倍，ALT升高，接受替諾福韋治療，沒有導(dǎo)致HBV相關(guān)的肝功能衰竭。
4、免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生率：三組間iRAE肝炎發(fā)生率無顯著差異。2例接受NUCs治療的患者(1例基線HBV DNA≤100IU/mL，另1例>100IU/mL)出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝炎。
這是迄今為止通過ICIs治療的最大的亞洲HBV相關(guān)HCC患者隊列，接受抗病毒治療的患者，不管基線HBV病毒載量如何均沒有出現(xiàn)HBV重新激活，只有1例患者在ICI治療期間未使用抗病毒藥物，出現(xiàn)了HBV重新激活；并被替諾福韋治療控制，不會導(dǎo)致HBV相關(guān)的肝功能衰竭。此外，接受NUCs持續(xù)治療的患者在ICI治療期間未出現(xiàn)明顯的HBV再激活，即使他們的基線HBV DNA水平也高于100IU/mL。因此，對于HBV病毒載量大于100IU/mL的患者，在NUCs抗病毒治療的保護(hù)下，也可以安全地接受ICI治療。
除了這項前瞻性回顧性研究數(shù)據(jù)，一項真實世界研究同樣證實基線HBV病毒載量≥100 IU/mL，接受抗病毒治療的同時接受ICIs治療是安全的。
在一項評估免疫治療在肝癌真實世界中療效的研究亞組數(shù)據(jù)顯示，在62名血清學(xué)證據(jù)顯示有HBV感染的患者中，有6名患者(9.7%)經(jīng)歷了HBV再激活，其中5例使用抗PD-1單藥治療，1例使用CTLA-4抑制劑。2例患者因HBV再激活發(fā)生肝炎。
在單變量分析中，基線HBV病毒載量≥100 IU/mL與HBV再激活風(fēng)險增加無關(guān)(P至分別為1.0和0.1)。高HBV病毒載量≥100 IU/mL也未發(fā)現(xiàn)與任何級別肝AE的增加率相關(guān)(P = 0.1)，也未發(fā)現(xiàn)與3級或4級肝AE的增加率相關(guān)(P = 1.0)。同時，接受抗病毒治療組的3級和4級肝臟治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于不服用抗病毒治療組(P = 0.048)。
小 結(jié)
雖然上述研究數(shù)據(jù)支持在HBV相關(guān)性肝癌患者中使用抗PD-1治療的可行性，但NUCs的最佳使用時間仍不確定。在這種情況下，是否監(jiān)測HBV再激活風(fēng)險較低的患者而不采取預(yù)防措施，以及在不使用NUCs的情況下安全使用ICIs的最佳HBV病毒載量閾值需要進(jìn)一步研究來確定。
參考文獻(xiàn)：
1、Risk of HBV reactivation in patients with immune checkpoint inhibitortreated unresectable hepatocellular carcinoma
2、Real-world efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced hepatocellular carcinoma: Experience of a tertiary Asian Center
