KRAS突變發生在33%-40%的結直腸癌中，最常見的突變形式是G12D、G13D、G12V的突變模式，這三種突變占據了KRAS突變75%以上的比例。在過去的治療研究中，很多的回顧性研究顯示具有KRAS突變的結腸癌患者難以從EGFR的抑制劑藥物中獲益，如西妥昔單抗、帕尼單抗等。但也有研究一直在探討這種不適合是不是覆蓋所有的KRAS突變亞型。De Roock等人的研究顯示具有KRAS G13D的結腸癌患者比其他突變類型的結腸癌患者更能從西妥昔單抗中獲益。這也得到了一些其他研究的支持，亞組分析顯示KRAS G12D突變的患者比其他突變類型的患者PFS和OS更長。但是相左的研究結論也有，即ICECREAM研究，探討西妥昔單抗±伊立替康治療G13D突變的結腸癌患者，結果顯示兩組沒有統計學差異。雖然研究結果矛盾重重，但似乎也顯示這種絕對不適合存在亞型區分，今天小編就以一篇國外的真實案例展示一下攜帶KRAS A59T突變的結腸癌患者可以從帕尼單抗中獲益的特例現象。
病情簡介
患者50歲女性，因后腰部疼痛就診，MRI發現骶骨廣泛受累，胸部CT顯示右肺中葉結節，及多發不確定小結節，肝臟顯示多發轉移。后對肝臟進行了活檢，病理回報顯示為原發性結直腸癌，肝臟轉移。全身PET/CT顯示右肺、肝臟多發結節。骶骨轉移、右髂內側轉移。行結腸鏡檢查確認病理為侵襲性中度分化腺癌。進行NGS基因檢測，發現患者為
KRAS: c.175G>A(p.Ala59Thr)突變。
貝伐單抗與不同化療的聯合方案起效后最終走向耐藥
患者首先接受了骶髂骨的姑息性放療以緩解疼痛，劑量為30Gy/10f。后開始全身化療，方案為貝伐單抗+mFOLFOX6方案，4周期后療效評價PR，腫瘤病灶緩解明顯。由于骨轉移患者接受長期的唑來膦酸用藥。但在繼續使用2周期化療后，患者出現了直腸出血，貝伐單抗不得已停用。胸部CT評價顯示胸部病灶處于進展狀態。后醫生更換了二線化療方案FOLFIRI，7周期后療效評價僅是SD。不得已再次加上了貝伐單抗，使用6個月后依然是SD，同時出現一些非靶病灶的進展，CEA也由原來的15.8升高到69.6。
無奈撤掉貝伐換上阿帕尼單抗，竟顯療效
由于患者再次出現了中度的鼻出血，同時長期使用5-Fu導致腸粘膜損傷，醫生擔心多處出血暫停了貝伐的使用。但是單純的化療對此患者肯定沒有太大作用。在此種利弊權衡下，醫生決定在FOLFIRI化療方案的基礎上加上帕尼單抗panitumumab單抗聯合用藥治療，作為嘗試。結果四周期聯合用藥后，CT顯示腫瘤病灶縮小了36%，療效評價PR，肺部病灶縮小明顯，肝部病灶穩定或輕微縮小。患者繼續接受了8個月的治療，療效很好，病情穩定。后患者還是出現了CEA的升高及影像上進展，開始三線用藥瑞戈非尼80mg/d治療，僅維持2個月CEA又繼續升高。目前患者在進行PDL1單抗+HDACi藥物聯合治療中。
帕尼單抗治療前 帕尼單抗治療70天后
對于這個案例中體現的問題，提示我們不能講KRAS所有的突變一視同仁，應該更細致的區分亞型，以分析各種亞型對于結腸癌重要靶藥EGFR抗體的抵抗性是否一致，是否獲益。是否我們的粗略研究掩蓋了部分有療效的患者。值得深思及研究探討。當然醫患朋友們也不要太過任意放大該個案的意圖，盲目嘗試。
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參考：
Therapeutic Response of Metastatic Colorectal Cancer Harboring a KRAS Missense Mutation After Combination Chemotherapy With the EGFR
Inhibitor Panitumumab
