目前，全球胰腺癌 （Pancreatic cancer，PC） 的發病率呈上升趨勢，死亡率和發病率接近，病死率極高。中國國家癌癥中心2015年統計數據顯示，PC位列我國男性惡性腫瘤發病率的第10位，女性第12位，占惡性腫瘤死亡率第6位。美國癌癥協會發布數據顯示，PC的5年生存率已由10年前5%~6%提高到目前的9%~10%，但仍是所有惡性腫瘤中最低的。手術是治愈胰腺癌的最佳手段，然而僅20%患者在診斷時具有切除機會。晚期胰腺癌治療手段有限，主要標準治療是聯合化療，方案包括FOLFIRINOX，吉西他濱+白蛋白紫杉醇等，然而方案僅可帶來2~4個月的生存獲益。
因此，胰腺癌亟需有效新型療法。近日，近日，Front Immunol報道一例多線治療進展的晚期胰腺癌病例，患者接受個體化新抗原腫瘤疫苗聯合PD-1抑制劑具有顯著反應，并顯示出明顯生存獲益。
病例詳情
患者女性，67歲。2018年12月診斷胰腺癌，行胰腺體尾部根治性切除，診斷為不良分化導管腺癌，pT3N0M0 ⅡA期。術后患者接受6周期吉西他濱+奧沙利鉑治療。
2019年9月，強化CT顯示腹膜后淋巴結轉移。患者接受斷層放療50
Gy/10 f和白蛋白紫杉醇治療。治療后PET-CT顯示腹膜后淋巴結縮小，但是代謝同前（圖1）。
圖1放化療治療前后
2020年7月~2020年9月，患者行2次放射碘粒子植入，期間腫瘤標志物CA19-9持續升高，肝臟出現新病灶，評估為疾病進展（PD）（圖2）。
圖2粒子植入后進展
由于CA19-9持續升高和出現新病灶，患者強烈要求參加個體化新抗原納米疫苗聯合PD-1抑制劑臨床試驗。根據患者基因表達特征，使用結合親和力＜500 nM的患者HLA等位基因子鏈，合成前12個自身MHC Ⅰ類和Ⅱ類同種抗免疫球蛋白限制預測結合肽。
患者在第1天，第3天，第7天，第14天，第21天，第42天，第63天，第84天，第105天接受500 μg劑量疫苗皮下注射，并同時接受PD-1抑制劑和紅諾卡氏菌細胞壁骨架（N-CWS）治療。在使用疫苗治療期間出現一過性發熱和局部皮疹不良反應。
接受納米疫苗為基礎的免疫治療后，CA19-9快速下降（圖3）。免疫治療后4.5個月行核磁檢查，顯示肝轉移灶顯著退縮（圖4）。患者死于2021年9月，OS達到10.5個月。
圖3
CA19-9變化情況
圖4疫苗治療前后肝臟病灶變化情況
為確定新抗原肽的免疫原性，在治療前和治療后第3，6，11，14和25周收集患者外周血，通過IFN-γ釋放證實具有免疫原性。同時，產生TNF-α的CD4+T細胞，產生IFN-γ的CD4+T細胞，產生TNF-α的CD8+T細胞，產生IFN-γ的CD8+T細胞均持續增長，和疫苗的治療反應一致。
病例分析
這是一例免疫整合療法帶來顯著獲益的病例。患者多線治療后進展，加入臨床試驗接受個體化納米疫苗為基礎的整合治療。患者從疫苗免疫治療中獲益，OS達到10.5個月，治療有效且不良反應輕微。
晚期胰腺癌治療選擇有限。一線化療的中位無進展生存期（PFS）僅為3~6個月。抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4等免疫檢查點抑制劑（ICI）改善了多種腫瘤的預后，然而在胰腺癌臨床研究中，ICI未能證實療效。
抑制性腫瘤微環境（TME）可能是ICI治療失敗的原因。腫瘤疫苗可通過誘導有效抗腫瘤免疫力為ICI準備，特別是缺乏腫瘤浸潤T細胞的患者。胰腺癌患者中疫苗聯合ICI可能重調TME中的重要免疫抑制性因素，增強腫瘤免疫識別，增強腫瘤對ICI的反應。
癌癥疫苗在實體瘤治療中顯示出優勢。個體化癌癥新抗原疫苗可引發強力T細胞反應，達到顯著臨床療效。很多1期研究支持這一假設，因而開創了免疫治療界個體化疫苗治療新時代。
對于新抗原的深入認識提供了癌癥治療的新方向。疫苗發展的另一進步是工程化納米微粒，可作為疫苗遞送平臺保護疫苗抗原成分，微調免疫反應。N-CWS是一種癌癥免疫治療藥物，可活化免疫反應而無毒性。有證據顯示N-CWS可活化巨噬細胞，誘導殺傷T細胞。N-CWS可作為免疫刺激療法用于樹突細胞增殖和表型及功能成熟。
一項1b期研究顯示聯合個體化新抗原疫苗和PD-1抑制劑在治療晚期實體瘤的可行性，安全性和免疫原性。疫苗誘導T細胞可持續，顯示出細胞毒性，可轉移至腫瘤。使用疫苗后可觀察到表位播散和主要病理腫瘤反應。基于這些原則，新抗原納米疫苗聯合ICI可能是治療晚期腫瘤的有效手段。
總之，病例證實個體化新抗原治療可在晚期胰腺癌患者中產生T細胞反應。聯合功能性新抗原特異性T細胞和ICI可能有助于控制進展性晚期胰腺癌，為晚期胰腺癌患者提供了新型有效療法的可能性。
