肥胖，已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)的“流行病”，是 21 世紀(jì)最重要的公共衛(wèi)生問題之一，是包括糖尿病、心血管疾病和多種癌癥在內(nèi)的若干慢性病的主要風(fēng)險因素。這一曾經(jīng)被視為僅出現(xiàn)于高收入國家的病癥，如今在低收入和中等收入國家呈急劇上升的趨勢。

當(dāng)前，肥胖已被證實(shí)與數(shù)十種癌癥（肺癌、肝癌、胰腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等）患病風(fēng)險增加，以及更差的預(yù)后和生存率有關(guān)。

多年來，科學(xué)家也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與肥胖有關(guān)的、可以導(dǎo)致腫瘤生長的危險因素，比如代謝變化和慢性炎癥。但是，對于肥胖和癌癥之間相互作用的詳細(xì)過程，依然還不清楚。 

如今，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員及其合作者，在一項(xiàng)最新研究中為我們揭示了這一答案：高脂肪飲食導(dǎo)致的肥胖，使癌細(xì)胞在與免疫細(xì)胞爭奪代謝“燃料”的戰(zhàn)斗中勝出。

研究人員發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食會降低腫瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞（一種可以殺死癌細(xì)胞、受病毒感染的細(xì)胞以及其他受損的免疫細(xì)胞）的數(shù)量和抗腫瘤活性。這是由于癌細(xì)胞為適應(yīng)不斷增加的脂肪會重新“設(shè)計(jì)”它們的代謝機(jī)制，從而更好地從 T 細(xì)胞“手中”搶奪富含能量的脂肪分子，在抑制 T 細(xì)胞代謝的同時，加速腫瘤的生長。

圖｜高脂飲食會干擾 CD8 + T 細(xì)胞的代謝，從而損害其抗腫瘤免疫力（來源：Cell）

圖｜腫瘤細(xì)胞（藍(lán)綠色）中的 CD8+ T 細(xì)胞（紅色）含量對比。與肥胖小鼠的腫瘤（下圖）相比，非肥胖小鼠的腫瘤（上圖）中含有更多的 CD8+ T 細(xì)胞（來源：Cell）

同時，他們發(fā)現(xiàn) PHD3（一種在正常細(xì)胞中被證明可以抑制過度脂肪代謝的蛋白質(zhì)）表達(dá)的增加，在很大程度上可以逆轉(zhuǎn)高脂飲食對腫瘤免疫細(xì)胞功能的負(fù)面影響，或許有潛力成為未來多種癌癥疾病的治療靶點(diǎn)。

相關(guān)論文以“Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity”為題，在線發(fā)表在科學(xué)期刊《細(xì)胞》（Cell）上。

（來源：Cell）

論文作者之一、哈佛醫(yī)學(xué)院 Blavatnik 研究所細(xì)胞生物學(xué)教授 Marcia Haigis 表示，這一研究結(jié)果表明，一種可能在某一環(huán)境下有效的療法，在另一環(huán)境下或許將不再有效，考慮到當(dāng)前肥胖在全世界范圍的普遍程度，且由于 CD8+ T 細(xì)胞是免疫療法中的“主要武器”，可以激活免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。因此，這一研究發(fā)現(xiàn)具有非常重要的理論價值，為改進(jìn)這類免疫療法提出了新的策略。

肥胖危害巨大，不可輕視

肥胖會導(dǎo)致種種嚴(yán)重的健康后果，比如心血管疾病（主要是心臟病和中風(fēng)）、二型糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎等肌肉骨胳疾患和一些癌癥（子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和結(jié)腸癌），這些病癥會使得肥胖人群患上嚴(yán)重殘疾，甚至過早死亡。

來自世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)顯示，自 1975 年以來，世界肥胖人數(shù)已增長近 3 倍；2016 年，18 歲及以上的成年人中逾 19 億人超重，其中超過 6.5 億人肥胖，超過 3.4 億名 5-19 歲兒童和青少年超重或肥胖，5-19 歲兒童和青少年的超重和肥胖流行率從 1975 年的僅 4% 大幅上升到 2016 年的 18% 以上，其中男孩和女孩中的上升情況類似，有 18% 的女孩和 19% 歲的男孩超重；在世界多數(shù)國家內(nèi)，死于超重和肥胖的人數(shù)大于死于體重不足的人數(shù)；2019 年，5 歲以下兒童超重或肥胖的人數(shù)達(dá)到了 3800 萬左右，近半數(shù)生活在亞洲。

（來源：Pixabay）

同日，另一項(xiàng)來自英國拉夫堡大學(xué)湯姆·諾里斯（Tom Norris）博士及其合作者的研究，也揭露了肥胖對我們身體健康的危害。

研究人員分析了來自 20746 名 10-40 歲被調(diào)查對象的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）以及心血管代謝疾病風(fēng)險因素。

結(jié)果顯示，肥胖的持續(xù)時間越長，與心血管代謝疾病風(fēng)險因素（血壓、血糖和膽固醇等）有關(guān)的數(shù)值就越糟糕，尤其是糖化血紅蛋白（一種用于糖尿病診斷測試的指標(biāo)）。與沒有肥胖史的人相比，具有 5 年以下肥胖史的人，糖化血紅蛋白數(shù)值要高出 5%，而對于那些有著 20-30 年肥胖史的人來說，這一數(shù)字更是達(dá)到了驚人的 20%。

可見，肥胖的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們的想象。

近年來，隨著與肥胖有關(guān)的癌癥發(fā)病率持續(xù)上升，研究并發(fā)掘肥胖與癌癥之間的關(guān)系，對于未來癌癥的預(yù)防和治療研究至關(guān)重要。

一直以來，肥胖被視為誘發(fā)癌癥的主要危險因素，以往關(guān)于肥胖和癌癥的研究主要集中在腫瘤內(nèi)在效應(yīng)或內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)軸上，但機(jī)體代謝差異如何改變腫瘤微環(huán)境和影響抗腫瘤免疫尚不清楚。

揭開肥胖與癌癥的“勾當(dāng)”

在此項(xiàng)工作中，研究人員為揭示肥胖對患有不同類型癌癥（肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、和黑色素瘤等）小鼠的影響，分別為不同組的小鼠提供高脂肪飲食（high-fat diet，HFD）和對照飲食（control diet，CD），其中高脂肪飲食可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)肥胖癥狀和其它與肥胖相關(guān)的變化，并觀察了腫瘤微環(huán)境（包括腫瘤內(nèi)部及其周圍環(huán)境）的不同細(xì)胞類型和分子。

結(jié)果顯示，高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖會損害小鼠腫瘤微環(huán)境中 CD8+ T 細(xì)胞的功能，加速腫瘤的生長，阻斷這種與脂肪相關(guān)的代謝重新“設(shè)計(jì)”可以顯著降低被動接受高脂肪飲食的小鼠體內(nèi)的腫瘤體積，提高抗腫瘤免疫能力。

圖｜高脂肪飲食抑制了腫瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞的增殖和活性。A. 實(shí)驗(yàn)設(shè)置示意圖，小鼠結(jié)腸癌模型 MC38；B-L. 流式細(xì)胞術(shù)分析（用于對懸浮于流體中的微小顆粒進(jìn)行計(jì)數(shù)和分選）分析結(jié)果；M、N. 量化腫瘤中 CD8+ 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（CD8+ TILs）的 GZMB 表達(dá)。（來源：Cell）

論文作者之一、哈佛醫(yī)學(xué)院比較病理學(xué)“George Fabyan”教授、Blavatnik 研究所免疫學(xué)系主任 Arlene Sharpe 表示，盡管癌癥免疫療法對患者的生活產(chǎn)生了巨大的影響，但并不是每個人都能從中受益。

“我們現(xiàn)在知道，T 細(xì)胞和癌細(xì)胞之間有一場新陳代謝的拉鋸戰(zhàn)（metabolic tug-of-war），究竟誰輸誰贏，會隨著機(jī)體的肥胖程度而變化。我們的研究為探索這種相互作用提供了一個路線圖，從而幫助我們以新的方式思考癌癥免疫療法和聯(lián)合療法。”

由于此前對人類癌癥的分析揭示了 CD8 + T 細(xì)胞標(biāo)志物的類似轉(zhuǎn)錄變化，因此未來有望開發(fā)出一種利用新陳代謝來改善癌癥免疫療法的干預(yù)措施。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，與正常飲食的動物相比，高脂肪飲食的動物腫瘤生長得更快，但這只是發(fā)生在具有免疫原性的腫瘤中，這些腫瘤可能含有大量免疫細(xì)胞，更容易被免疫系統(tǒng)識別，更有可能引發(fā)免疫反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，與飲食相關(guān)的腫瘤生長差異特別依賴于 CD8+ T 細(xì)胞的活性。但是，如果在實(shí)驗(yàn)中消除小鼠體內(nèi)的 CD8+ T 細(xì)胞后，飲食就對腫瘤生長沒有影響。

更令人驚訝的是，高脂肪飲食只是減少了腫瘤微環(huán)境中 CD8+ T 細(xì)胞的數(shù)量，而機(jī)體其他部位的 CD8+ T 細(xì)胞數(shù)量卻并沒有減少。

而且，那些殘留在腫瘤微環(huán)境中的 CD8+ T 細(xì)胞，盡管它們的活性明顯降低了很多，但當(dāng)這些細(xì)胞被分離出來，并在實(shí)驗(yàn)室中生長時，它們會重新具有正常的活性。這就表明，是腫瘤中的某些東西損害了 CD8+ T 細(xì)胞的功能。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個非常明顯的矛盾：在肥胖動物體內(nèi)，盡管其他部位依然富含脂肪，但腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵的游離脂肪酸（細(xì)胞的主要燃料來源）卻已被耗盡。

這些“線索”促使研究人員繪制出了一份腫瘤中不同細(xì)胞類型在正常和高脂肪飲食條件下的代謝圖譜（metabolic atlas）。

分析顯示，癌細(xì)胞會針對機(jī)體脂肪含量的變化做出反應(yīng)。在高脂肪飲食下，為增加脂肪的攝取和利用，癌細(xì)胞會重新“設(shè)計(jì)”代謝功能，但 CD8+ T 細(xì)胞卻不能，這就導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的某些脂肪酸被耗盡，T 細(xì)胞因?yàn)槿狈@種必需的燃料而活性降低。

論文作者之一、Haigis 實(shí)驗(yàn)室的博士后 Alison Ringel 表示，脂肪酸這種“矛盾”式的消耗是這項(xiàng)研究最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)之一?！胺逝趾腿硇玛惔x可以改變腫瘤中不同細(xì)胞利用燃料的方式，這是一個非常令人興奮的發(fā)現(xiàn)，我們的代謝圖譜允許我們解剖和更好地了解這些過程。”

一種潛在的癌癥治療靶點(diǎn)

通過單細(xì)胞基因表達(dá)分析、大規(guī)模蛋白質(zhì)分析（large-scale protein surveys）和高分辨率成像等方法，研究人員確定了腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞中許多與飲食有關(guān)的代謝途徑的變化。

特別令人興奮的發(fā)現(xiàn)是 PHD3，這是一種在正常細(xì)胞中被證明可以抑制過度脂肪代謝的蛋白質(zhì)。研究人員發(fā)現(xiàn)，肥胖環(huán)境下的癌細(xì)胞，相比于正常環(huán)境下的 PHD3 表達(dá)明顯降低。同時，當(dāng)他們“迫使”腫瘤細(xì)胞過度表達(dá) PHD 時，肥胖小鼠體內(nèi)腫瘤“搶奪”脂肪的能力相應(yīng)降低了，腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵的游離脂肪酸含量也增加了。

圖｜增加腫瘤細(xì)胞中 PHD3 的表達(dá)，可提高 CD8+ T 活性、抑制腫瘤生長。（來源：Cell）

PHD3 表達(dá)的增加在很大程度上逆轉(zhuǎn)了高脂飲食對腫瘤免疫細(xì)胞功能的負(fù)面影響。與 PHD3 低表達(dá)的腫瘤相比，PHD3 高表達(dá)的腫瘤在肥胖小鼠中生長較慢。這是 CD8+ T 細(xì)胞活性增加的直接影響。在缺乏 CD8+ T 細(xì)胞的肥胖小鼠中，PHD3 表達(dá)的差異不影響腫瘤的生長。

 

研究人員通過分析人類腫瘤數(shù)據(jù)庫（human tumor databases）發(fā)現(xiàn)，PHD3 的低表達(dá)與“冷”腫瘤細(xì)胞（免疫細(xì)胞數(shù)量較少）有關(guān)。這種聯(lián)系表明，腫瘤脂肪代謝在人類疾病中扮演著重要角色，肥胖降低了機(jī)體對多種癌癥的抗腫瘤免疫。

“CD8+ T 細(xì)胞是疫苗研發(fā)、細(xì)胞療法（比如 CAR-T）等諸多精準(zhǔn)癌癥療法的關(guān)注熱點(diǎn)。這些方法需要 T 細(xì)胞有足夠多的能量來殺死癌細(xì)胞，但同時我們也不希望腫瘤有足夠的燃料來生長。如今，我們擁有了研究這種阻止 T 細(xì)胞實(shí)現(xiàn)應(yīng)有功能的動態(tài)和確定機(jī)制的全面數(shù)據(jù)?！?Sharpe 解釋道。

研究人員表示，這一結(jié)果為更好地理解肥胖如何影響癌癥以及患者機(jī)體代謝對治療結(jié)果的影響奠定了基礎(chǔ)。盡管目前還不能將 PHD3 作為最好的治療靶點(diǎn)，但這一發(fā)現(xiàn)為通過其代謝缺陷（metabolic vulnerability）來對抗癌癥的新策略打開了大門。

“我們可以利用這些潛在的靶點(diǎn)來預(yù)防癌癥、增強(qiáng)免疫抗腫瘤功能。我們的研究提供了一個高分辨率的代謝圖譜，來挖掘?qū)Ψ逝?、腫瘤免疫以及免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間相互影響和競爭的洞察。未來，還有更多的工作需要探索。” Haigis 說。

此外，這一研究也具有一定的局限性。研究人員表示，雖然他們在一定程度上揭示了高脂肪飲食小鼠腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄改變抑制抗腫瘤免疫的概念證明，但并沒有證明這是由小鼠結(jié)腸癌模型 MC38 細(xì)胞中脂肪氧化增強(qiáng)引起的；而且，由過度飲食造成的肥胖是全身性的，而 PHD3 只是在有助于增加 CD8+ T 細(xì)胞活性、抑制腫瘤生長，還有很多其他因素可能降低 CD8+ T 細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。因此，相關(guān)工作還需要做進(jìn)一步的研究。

管好嘴、邁開腿

肥胖和超重的根本原因是攝入卡路里與消耗卡路里之間的能量不平衡。

隨著生活水平的逐漸提高，人們對富含脂肪和糖的高能量食品攝入持續(xù)增加；而且，越來越多的久坐、交通方式的變化以及城市化水平提升，使得我們?nèi)鄙袤w力活動的問題越來越嚴(yán)重。

（來源：Pixabay）

好在，肥胖可以預(yù)防。世界衛(wèi)生組織建議，可以通過限制總脂肪量的能量攝入，以及將飽和脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)椴伙柡椭緛韺?shí)現(xiàn)脂肪消耗；同時，增加水果和蔬菜以及豆類、全谷類和堅(jiān)果的消耗量；并限制糖的攝入量；此外，可以加大身體活動量，通常每天至少定期活動 30 分鐘，但活動強(qiáng)度要適中。

可見，管好嘴、邁開腿，不失為一種百利而無一害的選擇。

 

參考：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31526-9

https://www.who.int/topics/obesity/zh/

https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1003387