2019 年世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，全球有超過 3.5 億抑郁癥患者，近十年來增速約 18%。同年，我國泛抑郁人數(shù)超過 9500 萬人，每年造成經(jīng)濟損失 78 億美元。以抑郁癥為代表的心境障礙（effective disorder）已經(jīng)成為對人類健康威脅最大的疾病之一。丘吉爾曾說：“心中的抑郁就像只黑狗，一有機會就咬住我不放。” 對于很多抑郁癥患者來說，如何擺脫這只黑狗便成為了他們一生要面對的問題。除了抑郁癥以外，心境障礙還包括躁狂和雙相障礙 (Bipolar Disorder) 等。這類疾病復發(fā)率高，藥物起效慢，副作用嚴重，發(fā)病年齡逐年降低，因此成為全社會關注的熱點問題。研究表明，心境障礙與神經(jīng)結構可塑性 (neuroplasticity) 損傷密切相關，具體可表現(xiàn)為神經(jīng)元萎縮、突觸減少和大腦中調節(jié)情緒的區(qū)域（海馬和內側前額葉皮質) 體積縮小等。這也就是為什么勸心境障礙患者 “要堅強” 或 “要樂觀” 往往不能解決任何問題。對于科學家來說，到底是什么化學機制控制大腦的神經(jīng)可塑性仍然是一個謎。
2006 年，RNA 干擾（RNAi）現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)得到了諾貝爾獎的垂青，自此，研究細胞中雙鏈 microRNA（miRNA）對基因表達的調控功能成為自然科學的寵兒。最新的神經(jīng)學研究認為，神經(jīng)元突觸可塑性的結構和功能受到包括 microRNAs (miRNAs) 在內的多種信號通路的調節(jié)。因此，通過相關 microRNAs 通路調控神經(jīng)結構，保留神經(jīng)可塑性的完整度可能是治療心境障礙的有效方法。3 月 5 日，蘇黎世聯(lián)邦理工學院的兩位科學家在 Nature 子刊 Translational Psychiatry 發(fā)表了名為 MicroRNA-dependent control of neuroplasticity in affective disorders 的文章，系統(tǒng)性的回顧了到目前為止人類已知的所有對神經(jīng)可塑性起到關鍵作用的 miRNA。作者認為，不斷被發(fā)現(xiàn)的 miRNA 可以成為預測或確診心境障礙的新的生物學標記，還可為更多靶向藥研究帶來曙光。RNA 又名核糖核酸，是存在于生物細胞以及部分病毒、類病毒中的遺傳信息載體。根據(jù)結構和功能的不同， RNA 可分為信使 RNA（mRNA）和非編碼 RNA（Non-coding RNA）。顧名思義，信使 RNA 可將遺傳信息從 DNA 傳遞到核糖體，在那里作為蛋白質合成模板并決定基因表達蛋白產物肽鏈的氨基酸序列。而這篇論文所討論的 miRNA 為非編碼 RNA。它們可以和信使 RNA 互補讓其沉默或者分解，從而阻止信使 RNA 序列翻譯為蛋白。從從生物學機理上來說，每種 miRNA 的表達量代表了在某一刻人類體內健康或者疾病的信息。在人體研究中，重度抑郁患者和雙向障礙患者的 miRNA 表達往往呈現(xiàn)出異常。截至 2014 年為止，科學家們在動植物以及病毒中共發(fā)現(xiàn) 28645 個 miRNA 分子，其中與人類鑒定出超過 1900 個 miRNA。miRNA 調控著人體內高達 60% 的蛋白質編碼基因，且可在特定的大腦區(qū)域產生作用。在大腦內部，miRNA 的一個子集定位于特定的神經(jīng)突觸，并在突觸發(fā)育和神經(jīng)可塑過程中控制著基因的局部表達。因此，它們通過調節(jié)整個基因網(wǎng)來控制高級大腦功能及大腦發(fā)育期間關鍵的生物學過程。圖 | miRNA 通過調節(jié)相關信號通路的基因表達，影響與抑郁癥和雙相障礙相關的行為
作為系統(tǒng)性回顧，本文綜述了動物模型系統(tǒng)中 miRNA 研究的最新進展。這些最新發(fā)現(xiàn)的 miRNA 控制著血清素（5 - 羥色胺）、糖皮質激素、神經(jīng)營養(yǎng)因子和 Wnt 的基因表達，而這些神經(jīng)遞質和化學元素又對情緒的調節(jié)有著決定性的作用。控制血清素（5 - 羥色胺）神經(jīng)傳遞的 miRNA5 - 羥色胺（5-HT）是一種神經(jīng)遞質，主要負責調解心情、睡眠和食欲。抑郁癥患者發(fā)病時最明顯的特征之一便是大腦內 5 - 羥色胺（5-HT）濃度的明顯下降。從上世紀八十年代開始，五羥色胺再攝取抑制劑 (SSRI) 便成為了最常見的抗抑郁藥種類之一。如氟西汀（Fluoxetine） 可以降低突觸前 5 - 羥色胺轉運體 (SERT) 的結合和蛋白水平，從而阻止從突觸間隙重新攝取神經(jīng)遞質，并增加其在突觸處的水平。最新的研究表明，有多種 miRNA 控制著 5 - 羥色胺的傳遞，包括 miR-16，miR-34 家族和 miR-135 等。拿 miR-34 家族（miR-34a, b, and c）舉例，它們與重度抑郁 (MDD)、重大生活創(chuàng)傷和認知障礙顯著相關，在心境障礙遺傳圖譜中的差異表達也最為一致。與健康對照組相比，重度抑郁癥患者血液中 miR-34a 和 miR-34b/c 的表達水平升高。而在服用抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑后，miR-34a 的表達顯著下降。論文中，作者引用了 Lo Iacono 等人的研究結果稱，長期慢性壓力會誘導 miR-34a 的表達，特別是在小鼠大腦的中縫核（raphe nuclei）內。中縫核是腦內唯一產生 5 - 羥色胺的大本營，可謂牽一發(fā)而動全身。Lo Iacono 等人證實在小鼠大腦中縫核中對 miR-34 進行條件性基因敲除（cKO）可以改變小鼠強迫游泳實驗時的 “不動狀態(tài)”。所謂大小鼠強迫游泳實驗（Forced Swimming Test，F(xiàn)ST）是 Porsolt RD 于 1977 年首次建立的，一般用作評價藥物抗抑郁作用的動物模型。與 Lo Iacono 等人的研究類似，Andolina 等也證明，將 miR-34S 敲除可阻止中縫核激發(fā)，從而在內側前額葉皮質（mPFC）和底外側杏仁核（basolateral amygdala）中釋放 5 - 羥色胺和 γ- 氨基丁酸，減少了小鼠在強迫游泳實驗（FST）中出現(xiàn)的 “不動狀態(tài)”。作者認為，miR-34 對調節(jié)認知和情緒反應的神經(jīng)遞質有著重要作用，改變 miR-34 水平可以調節(jié)個體對壓力的敏感性，這對開發(fā)特定的抗抑郁藥物具有很高價值。調節(jié)糖皮質激素信號轉導的 microRNA眾所周知，慢性壓力是可導致心境障礙的主要危險因素。生物學特性研究認為，因糖皮質激素受體 (GR) 功能受損，抑郁癥患者多表現(xiàn)為下丘腦 - 垂體 - 腎上腺素軸 (HPA 軸) 功能亢進和糖皮質激素水平升高。而 HPA 軸功能正常化可改善抑郁癥狀。因此，發(fā)現(xiàn)更多針對糖皮質激素受體信號通路的 miRNA 原理可以改善 HPA 軸功能從而產生抗抑郁作用。論文中作者分別討論了 miR-17–92 簇和 miR-15 兩種可能對 HPA 軸功能產生影響的 RNA。Volk 等人證明在慢性社交挫敗應激（CSDS）的情況下，敲除小鼠基底外側杏仁核中的 miR-15a 會產生很強的抗焦慮作用。在觀察到應激小鼠杏仁核 miR-15a 水平升高后，研究人員對 miR-15a 的表達及行為之間的聯(lián)系做了研究。結果證明，敲減 miR-15a 之后的動物可以用更少的時間找到迷宮出口。而在遭受慢性社交挫敗的情況下，小鼠所需花費的時間要大幅增加。同樣，遭受童年創(chuàng)傷的受試者末梢血內也觀察到 miR-15a 的升高。有趣的是，miR-15a 以 FKBP51 為靶點，F(xiàn)KBP51 是一種已知的因糖皮質激素受體（GR）抑制劑，被認為與心境障礙有關。作者認為，在未來需要對 miR-15 和壓力導致的心境障礙之間的關系進行更加充分的研究。調節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的 microRNA腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 是神經(jīng)發(fā)生和發(fā)育、突觸形成、成熟和可塑性的關鍵調節(jié)因子。有研究證明，抗抑郁劑可以引導的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的產生。其他神經(jīng)營養(yǎng)因子如神經(jīng)調節(jié)蛋白（neuregulins ，NRGs）則通過和 ErBB 受體結合來促進神經(jīng)發(fā)育和可塑性。在文章中作者分別討論了 miR-101，miR-182 和 miR-323 的功能性。Fiori 等人的研究結果顯示，在因重度抑郁癥發(fā)作而自殺的個體大腦內部，背側扣帶回皮質 (ACC) 和外側韁核（LHb）中 miR-323A、miR-204、miR-320B 和 miR-331 表達上升。其中 MIR-323 調節(jié)靶分子 ErbB4 的水平。Wang 等試驗也表明，受到慢性社交挫敗應激的小鼠在內側前額葉皮質（mPFC）和海馬體中的神經(jīng)調節(jié)蛋白 1 和 ErbB4 的蛋白水平有所降低，而在側腦室注射神經(jīng)調節(jié)蛋白 1（NRG1）可以緩解慢性社交挫敗小鼠的抑郁樣行為。綜上所述，這兩項研究都表明 NRG1-ErbB4 信號通路在抑郁癥中的病理作用，而敲減 miR-323 可能是治療重度抑郁癥的新靶點。作者認為，未來應該探索 miR-323 可能導致焦慮和抑郁樣行為的神經(jīng)元功能，以及 miR-323 的功能是否由其靶標 ErbB4 介導。除此之外，作者還討論了 miR-134, miIR-212/132，miR-218, miR-124, miR-214, miR-221 等對心境障礙有潛在影響的 MicroRNA。MicroRNAs 是基因表達的負調控因子，其生物學功能對哺乳動物的發(fā)育至關重要。作者認為，直接靶向這些 miRNAs 在心境障礙的治療方面具有巨大的潛力。利用 miRNA 模擬物等分子工具，第三代基因編輯技術（CRISPR/CAS9）和 AAV / 慢病毒方法可改變 miRNA 在人體內的表達，從而對心境障礙進行調節(jié)。相比傳統(tǒng)改的抗抑郁藥物，靶向 miRNA 不會影響食欲等重要軀體功能，具有一定優(yōu)勢。當然，基于 miRNA 的治療方法還存在著一些重要挑戰(zhàn)。作者從三方面論述了這些挑戰(zhàn)。第一個是一些研究之間相互矛盾的結果。作者認為它們源于動物模型不同的遺傳背景、不同的應激模式、不同的腦區(qū)、發(fā)育階段和細胞類型。重要的是，動物模型不能完全反映人類情心境障礙的復雜癥狀，而且直到最近，大多數(shù)研究都只在雄性動物身上進行。事實上，男性和女性在對壓力的反應、臨床表現(xiàn)和對治療反應方面有穩(wěn)定差異。正如 Simchovitz-Gesher 和 Soreq 所強調的那樣，在轉錄組水平上研究男女差異尤為重要。最近的研究也表明，大腦中存在著與情緒相關的性別特異性轉錄模式。這些差異被認為是由性染色體驅動的。作者強調，為了完全破譯 miRNAs 在診斷和治療中的意義，研究人員需要在動物模型中尋找 miRNA 圖譜，并建立不同性別、不同患病程度、對抗抑郁藥 / 情緒穩(wěn)定劑不同反應的大型樣本。這將有助于篩選患者特有的易感性，并開發(fā)有效的治療方法。第二個挑戰(zhàn)是很難在動物模型中重現(xiàn)心境障礙的多基因性質。作者認為未來研究可以利用心境障礙患者來源誘導多能干細胞（iPSC）衍生的神經(jīng)元，通過基因編輯工程靶向 miRNAs 或 miRNA 基因，來更好地理解不同的遺傳因素是如何影響心境性障礙的發(fā)展。最后，作者強調將 miRNA 模擬物、前體（precursors）、或 miRNA 海綿等化合物成功輸送到大腦內仍然具有很高挑戰(zhàn)性。不過，最新的利用外泌體和鼻腔給藥的方法取得了令人振奮的結果。https://www.nature.com/articles/s41398-021-01379-7AI 便攜式假肢讓截肢患者運動自如
本站僅提供存儲服務，所有內容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權內容，請
點擊舉報。
