生物醫藥產業深度思考者。 專欄作者/多肉君
3月3日，禮來和Incyte聯合宣布JAK抑制劑——巴瑞替尼治療成人重度斑禿（AA）的Ⅲ期研究（BRAVE-AA2）達到積極頂線結果。
兩個劑量組（2mg和4mg，每日1次）在第36周時均達到主要療效終點，與安慰劑相比，頭皮毛發再生有統計學上的顯著改善。
巴瑞替尼或成為首個治療斑禿的JAK抑制劑。
JAK-STAT信號通路是一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，在細胞的增殖、分化、凋亡中扮演重要角色。該信號通路的傳遞包括三大部分，分別是酪氨酸激酶受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT。
其中酪氨酸激酶JAK共包括四個非受體酪氨酸激酶成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。大多數激酶含有一個蛋白序列和結構高度保守的ATP結合結構域，可催化ATP中的磷酸基團轉移至特定靶蛋白，使蛋白發生磷酸化并活化。
圖：JAK-STAT信號通路示意圖
JAK/STAT信號通路基礎傳遞過程：細胞因子與其受體結合后形成受體分子的二聚體，使與受體偶聯的JAKs相互接近并活化，活化的JAKs催化受體本身的酪氨酸磷酸化并形成相應的STATs?？课稽c，使STATs與受體結合并在JAKs的作用下實現其磷酸化活化，然后STATs形成同/異二聚體并入核，與相應的靶基因啟動子結合而激活相應的基因轉錄和表達。
JAK抑制劑與自身免疫病：自身免疫病的發生發展受到多種細胞因子的影響，IL（白介素）和IFN（干擾素）等細胞因子與細胞膜受體結合后通過JAK-STAT信號傳遞炎癥信號，激活免疫細胞，進一步產生更多的炎癥因子。
與作用于細胞外單個致炎因子的大分子生物制劑不同，JAK激酶抑制劑是一類小分子化合物，靶向抑制細胞內JAK激酶的活性，從而直接或間接阻斷多個細胞因子的信號傳遞和產生，達到治療自身免疫病的目的。
JAK抑制劑分為第一代JAK抑制劑和第二代JAK抑制劑，第二代JAK抑制劑可選擇性抑制JAK家族成員，實現在抑制特定與疾病相關信號通路的同時，維持其它的細胞因子功能不受影響。
目前，全球共有8款JAK抑制劑獲批上市，其中，托法替布、巴瑞替尼和魯索替尼均在我國上市。
（1）托法替布——醫保、集采雙重洗禮
托法替布由輝瑞研發，商品名尚杰，2012年12月獲FDA批準上市，目前在美國獲批四項適應癥，分別是類風濕性關節炎、銀屑病、重度活動性潰瘍性結腸炎（UC）和活動性多關節病少年特發性關節炎（pcJIA）。
自上市以來，托法替布全球銷售額不斷攀升，2020年銷售額達24.37億美元，同比增長9%。
圖：托法替布全球銷售額（億美元）
2017年3月，托法替布在國內獲批上市，商品名為尚杰，適應癥為甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕性關節炎成人患者的治療。
2019年，托法替布通過談判進入國家醫保乙類目錄，尚杰價格由1990元/瓶（5mg*28片）下降至980元/瓶，降幅達50%。
2020年，托法替布納入第三批帶量采購，最終中標企業為正大天晴、科倫、齊魯和先聲藥業四家，平均降幅達52%。
在醫保和帶量采購的雙重洗禮下，托法替布價格出現大幅下滑，以科倫藥業的科樂嘉為例，北京地區價格為198元28片/盒，醫保報銷后患者實際自付40元左右。
托法替布的命運令人唏噓，經歷了醫保和帶量采購的洗禮后，價格出現劇烈震蕩。在政策面前，無藥能置身事外。
（2）巴瑞替尼——獲批新冠肺炎治療的緊急授權
巴瑞替尼為一款JAK1/2酪氨酸激酶抑制劑，為禮來的原研藥，商品名為艾樂明。2017年2月，巴瑞替尼率先獲EMA批準上市，2018年獲FDA批準上市，適應癥為對一種或多種TNF抑制劑療效不佳的類風濕關節炎。
由于上市時間較晚，巴瑞替尼在全球的銷售額受到托法替布掣肘，2019年銷售額為4.269億美元。2020年，由于獲批新冠肺炎（Covid-19）緊急使用授權，巴瑞替尼銷售收入增長50%，達6.39億美元。
目前，巴瑞替尼治療斑禿的Ⅲ期臨床進展順利，若成功獲批，將為禮來帶來巨大的銷售貢獻。
2019年6月，巴瑞替尼獲NMPA批準上市，適應癥為類風濕性關節炎。2020年12月，巴瑞替尼納入醫保，納入醫保后，巴瑞替尼價格由3998元/28片下降至1064元/28片，降幅達73.38%。
（3）魯索替尼——進國家醫保
魯索替尼（蘆可替尼），由Incyte和諾華聯合開發，是一款為JAK1/JAK2酪氨酸激酶抑制劑。
魯索替尼于2011年在美國獲批上市，相繼獲批骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥、移植物抗宿主癥等適應癥。2020年，魯索替尼全球銷售額達32.76億美元，同比增長17.04%。
2017年3月，魯索替尼在國內獲批上市。2019年11月，魯索替尼納入國家醫保，中標價格為131.13元/5mg。
從TNF到IL，再到JAK，自免領域近年來競爭持續升級。以類風濕性關節炎為例，指南推薦采用藥物和非藥物治療，其中常用的傳統DMARDs藥物包括甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特等。
當傳統藥物治療3-6個月療效不佳，或存在關節破壞高危因素的患者，可采用靶向治療，RA靶向治療藥物包括生物制劑和合成靶向藥物，前者包括TNF-α、IL-6、IL-17等，后者主要指JAK抑制劑。
TNF抑制劑為初代免疫抑制劑，競爭一觸即發。2019年，TNF抑制劑老大哥修美樂單抗與英夫利昔單抗攜手步入醫保，緊接著，在2020年，依那西普也入圍醫保，三巨頭勢在國內TNF-α抑制劑市場分羹。受此沖擊，益賽普等國產注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白相繼降價，試圖通過價格的優勢鞏固市場。
IL抑制劑為二代免疫抑制劑，對TNF-α耐受的患者療效改善明顯。相較于TNF-α抑制劑，IL抑制劑的劣勢在于上市時間較晚，價格高昂。
但隨著近年來醫保談判準入的提升，這一現象正在轉變。托珠單抗（IL-6）2019年納入醫保，2020年樣本醫院銷售額放量迅速；司庫奇尤單抗（IL-17）2020年納入醫保，憑借亮眼的銀屑病和AS數據，未來的市場不容小覷。
JAK抑制劑或成為免疫抑制劑的“終結者”，但肺血栓和腫瘤風險值得關注。無論TNF，抑或IL，均需要通過JAK-STAT通路進行信號傳導，最終激活下游基因，表達蛋白。
除了IL和TNF，IFN和TGF通路也會JAK抑制劑抑制，進而調控由細胞因子誘發的免疫失衡。
隨著托法替布進入帶量采購，年治療費用不足5000元，大幅的降價對TNF和IL造成了巨大的沖擊。除了價格的優勢，口服的優勢也較注射能更好地提升患者依從性，關節炎作為一種特殊疾病，許多患者因為關節活動不便無法自我注射。
但斷言托法替布能取代TNF尚為時過早，因為JAK抑制劑的安全性風險不容小覷。
2019年，FDA便發布了托法替布的黑框警告，表示使用時存在嚴重感染的風險。2021年1月，FDA發布安全聲明，托法替布高劑量組或增加肺血栓和腫瘤風險。
這一安全聲明基于在一項與TNF頭對頭的研究，研究結果顯示，托法替布組MACE發生率達3.37%，TNF組為2.55%；JAK腫瘤發生率為4.19%，TNF組為2.89%，試驗因未達到預先設定的非劣效性標準而失敗。
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