作為肝病科臨床醫(yī)生，這是我在臨床與乙肝患者交流的過程中常聽到的問題之一：方醫(yī)生，我正在服用抗病毒藥物，可是不小心懷孕了，這個孩子還能要嗎？
在解答這個問題之前，我們先來看看妊娠期藥物安全性方面的一些常識。2015年之前，美國的食品與藥品管理局（FDA）根據(jù)藥物在妊娠期間的安全性程度將藥品分為5個等級，分別是：
A級：藥物上市前的動物實驗和臨床應用中觀察均未發(fā)現(xiàn)對于胚胎有危害；
B級：在動物實驗中未觀察對于胚胎有危害，但是臨床上尚未證實對于胎兒的安全性；
C級：僅在動物實驗證實對于胚胎有致畸或損傷作用，但對于人類缺乏相應的資料證實；
D級：臨床上已經(jīng)有資料證實對于人胚胎不安全，但是該藥物在臨床上對于孕婦的療效肯定又沒有安全的藥物可以取代，應權衡利弊后使用；
實際上，A級的藥物只占0.7%，動物實驗中無胚胎危害的藥物被歸為B級，大多數(shù)藥物被歸為C級。因為藥物在臨床上市前，動物實驗所用的劑量往往是上市后臨床應用劑量的幾十倍甚至是上百倍，動物實驗的結果并不能說明對于人類也是一樣的，妊娠C級藥物并不意味著在妊娠期間不能使用。FDA指出，醫(yī)生、孕產(chǎn)婦和家屬往往過高估計了藥物對于妊娠期胎兒發(fā)育的危害性。如果評估后藥物的益處大于對于孕婦的風險是可以使用的。近年來，對于藥物妊娠期安全性的分級引發(fā)了很多的爭議，認為這種劃分不太合理，可能引發(fā)醫(yī)生、孕婦及其家屬對于藥物的誤解，所以自2016年以后，美國FDA已經(jīng)對于新上市的藥物妊娠安全性不再做等級劃分，而僅僅是在將動物或人類妊娠期用藥的結果或數(shù)據(jù)寫在說明書中供醫(yī)生參考使用。臨床上的抗乙肝病毒藥物有兩種類型：口服的抗病毒藥物和注射用的干擾素類。隨著時間的推移，一些臨床使用副作用大、抗病毒效果差、容易耐藥的口服抗病毒藥物，逐漸被副作用小、療效好、耐藥發(fā)生率低的藥物所取代。目前，國內外的指南推薦的口服一線抗病毒藥物有三種：恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋酯，注射劑有聚乙二醇干擾素類。下面，我結合我們國家最新版的乙肝防治指南，來為乙肝媽媽們逐一介紹一下這幾個抗病毒藥物的妊娠安全性問題：恩替卡韋是最早上市（2015年）的一線口服抗乙肝病毒藥物，在上市時被美國FDA劃分為妊娠C級藥物，不建議在妊娠期使用。之所以被列為C級藥物，是因為在上市前的動物實驗中，在大劑量（大于人體劑量的幾十倍）時，觀察到恩替卡韋對于某些動物的胚胎發(fā)育有一定的危害；在劑量至人體劑量的3倍至40倍時，小鼠肺部腫瘤的發(fā)生率增加。目前，恩替卡韋在臨床應用已經(jīng)有10多年的歷史了，是臨床應用最廣泛的抗乙肝病毒的藥物，臨床上并未發(fā)現(xiàn)其對于妊娠不良反應的案例，也未見有明確的對于胎兒發(fā)育有危害的文獻報道。我們國家的2019年更新發(fā)布的最新版《慢性乙型肝炎防治指南》中明確規(guī)定，孕婦在抗病毒治療期間意外懷孕的，若正在使用恩替卡韋治療，可不終止妊娠，建議更換為富馬酸替諾福韋后繼續(xù)治療。富馬酸替諾福韋酯是在2008年上市的，至今在臨床應用已達10余年。在TDF上市前的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，在大于人體幾十倍的劑量時也會發(fā)現(xiàn)對于動物胚胎發(fā)育的影響，由于缺乏人類妊娠安全性的數(shù)據(jù)，所以上市時被美國FDA劃分為妊娠B級藥物。因為TDF最早是被用于治療艾滋病的藥物，臨床實踐中已經(jīng)有大量的艾滋病孕婦應用安全性的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對于妊娠是安全的。現(xiàn)有大量的應用于乙肝孕婦的資料，也證實對于胎兒的發(fā)育是安全的。而且因為服用TDF時，乳汁中的含量極少（只相當于治療劑量的0.03%），而且乳汁中TDF的生物利用度極低，所以乳汁中如此微量的TDF含量，對于新生兒生長發(fā)育的影響幾乎可以忽略不計。目前，TDF被國內外指南推薦為妊娠期首選的抗乙肝病毒的藥物，在妊娠前、妊娠中和妊娠后均可以使用，并且乙肝媽媽在服藥的情況下可以哺乳。TAF是2016年上市的，相對于恩替卡韋和富馬酸替諾福韋而言，TAF上市時間比較晚。因為TDF和TAF在體內均分解為替諾福韋（TFV）以發(fā)揮作用，所以，上市前的生殖毒性動物實驗都是用TDF做的。因TAF的劑量比TDF小得多，所以安全性更加好。2021年底，來自鄭州大學第一附屬醫(yī)院等機構的研究者進行了一項多中心前瞻性研究，評估了TAF治療103例慢乙肝孕婦、阻斷HBV母嬰傳播的療效和安全性，結果顯示：對于活動性慢性乙型肝炎孕婦及其嬰兒，在整個妊娠期間或妊娠早期開始給予TAF是安全有效的。所以，TAF也將會成為一個妊娠期安全性比較好的藥物。聚乙二醇干擾素于2005年上市至今，上市前的動物實驗發(fā)現(xiàn)有生殖毒性，所以禁用于孕婦。我國2019版的《慢性乙型肝炎防治指南》中寫道：“對于有抗病毒治療適應證者，可在妊娠前應用Peg-IFN治療，以期在妊娠前6個月內完成治療，在治療期間應采取可靠的避孕措施”。根據(jù)有限的文獻報道，干擾素的妊娠危害主要是流產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲緩、低體重兒等，但是沒有致畸的報道，所以，我國的指南也同時指出：“若孕婦在使用Peg-IFN抗病毒治療期間意外妊娠，建議向孕婦及家屬充分告知風險，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若繼續(xù)妊娠則要換用TDF治療。”美國和歐洲的指南意見也是相似的，建議換藥，沒有建議終止妊娠。所以，對于年齡較大的孕婦，在這種情況下，要充分考慮到患者的生育年齡、流產(chǎn)風險和流產(chǎn)對于將來生育的影響，權衡利弊后再決定是否終止妊娠。其他的抗病毒藥物，包括既往使用的拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和普通干擾素。拉米夫定和替比夫定在既往被美國FDA劃分為妊娠B級藥物，臨床實踐中也發(fā)現(xiàn)妊娠期使用是安全的；阿德福韋酯的妊娠安全性資料比較少，有個案報道妊娠期使用時，沒有發(fā)現(xiàn)對于胎兒生長發(fā)育方面的影響；普通干擾素的妊娠期安全性同聚乙二醇干擾素。這些藥物因為其療效、副作用和耐藥性方面存在這樣那樣的問題，目前不作為一線抗病毒藥物推薦。如上所述，抗乙肝病毒藥物對于乙肝媽媽影響并非大家想象得那么嚴重，對于乙肝爸爸的影響就更小了。所以，乙肝媽媽和乙肝爸爸們，不必太擔心抗病毒藥物對于胎兒的安全性，最重要的是在妊娠前找專科醫(yī)師來檢查評估，需要時及時進行安全有效的干預，以阻斷乙肝病毒母嬰垂直傳播的發(fā)生，避免將乙肝病毒傳遞給下一代。
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