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2021年6月7日，美國(guó)FDA宣布，加速批準(zhǔn)渤健（Biogen）公司開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默癥（AD）單克隆抗體療法Aduhelm（aducanumab）上市。這是FDA自2003年以來(lái)，首次批準(zhǔn)治療AD的新療法，也是首款FDA批準(zhǔn)的靶向AD潛在疾病機(jī)理的新療法。此前，F(xiàn)DA已授予Aduhelm快速通道資格（FTD）。

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《阿爾茨海默病在研藥物Aduhelm獲FDA快速通道資格》

AD是一種不可逆轉(zhuǎn)的、進(jìn)行性的大腦疾病，它會(huì)慢慢破壞人的記憶和思維能力，最終破壞執(zhí)行簡(jiǎn)單任務(wù)的能力。雖然AD的具體病因尚不完全清楚，但它的特點(diǎn)是大腦的變化，包括淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元及其聯(lián)系的喪失。這些變化影響一個(gè)人的記憶和思考能力。

商品名：Aduhelm

通用名：Aducanumab

代號(hào)：BIIB037

廠家：Biogen（渤健）

美國(guó)首次獲批：2021年6月

中國(guó)首次獲批：尚未獲批

獲批適應(yīng)癥：阿爾茨海默癥

推薦劑量：10mg /kg靜脈滴注，約1小時(shí)，每4周一次

規(guī)格：170 mg/1.7 mL、300 mg/3 mL

儲(chǔ)存條件：2-8℃冷藏保存

注：上下滑動(dòng)可查看全部?jī)?nèi)容

臨床試驗(yàn)

Aduhelm的療效在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)：EMERGE（研究1）和ENGAGE（研究2）中對(duì)阿爾茨海默癥早期階段（輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆）患者進(jìn)行評(píng)估，并確認(rèn)存在淀粉樣蛋白病理。這是兩項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行組試驗(yàn)。還在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、劑量范圍IB期研究 PRIME（研究3）中評(píng)估了 Aduhelm的效果。在這些研究中，Aduhelm始終顯示出降低淀粉樣蛋白斑塊的劑量和時(shí)間依賴性作用（ENGAGE為59%，EMERGE為71%，PRIME為61%）。

在研究1和2中，納入患者的臨床癡呆評(píng)分（CDR）為0.5，可重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)（RBANS）的延遲記憶指數(shù)評(píng)分≤85分，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）得分為24-30分。

在研究3中，納入患者的CDR評(píng)分為0.5或1.0，MMSE評(píng)分為20-30分。

研究一

在該項(xiàng)研究中，1638例患者隨機(jī)1:1:1接受Aduhelm低劑量、高劑量或安慰劑治療。基線時(shí)，患者的平均年齡為71歲，范圍為50-85歲。

488例患者被納入淀粉樣正電子放射斷層掃描（PET）顯像亞組研究。其中，302例在第78周進(jìn)行了評(píng)估。主要療效終點(diǎn)是第78周時(shí)臨床癡呆評(píng)分總和量表（CDRSB）與基線相比的變化。次要療效終點(diǎn)包括第78周時(shí)MMSE評(píng)分與基線相比的變化，第78周時(shí)阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知量表（ADAS-Cog 13）與基線相比的變化，以及阿爾茨海默病日常生活能力表（ADL）與基線相比的變化。

生物標(biāo)志物終點(diǎn)為第78周時(shí)，研究數(shù)據(jù)顯示，Aduhelm高劑量組 VS 安慰劑治療組的β-淀粉樣體PET標(biāo)準(zhǔn)化攝取比值（SUVR）的基線水平為1.383 VS 1.375，治療后的基線水平為-0.264 VS 0.014；淀粉樣PET顯像的基線水平為85.3 VS 83.5，治療后的基線水平為-60.8 VS 3.4，這表明接受Aduhelm高劑量治療的患者淀粉樣蛋白積聚下降了71%。

腦脊液（CSF）中的磷酸化Tau蛋白（p-Tau）的基線水平為100.11pg/mL VS 72.55pg/mL，治療后的基線水平為-22.93pg/mL VS -0.49pg/mL；腦脊液中的總Tau蛋白（T-Tau）的基線水平為686.65pg/mL VS 484.00pg/mL，治療后的基線水平為-112.44pg/mL VS -0.39pg/mL。

圖注：Aduhelm治療阿爾茨海默癥（AD）臨床數(shù)據(jù)

綜上所述，在研究1中，Aduhelm高劑量組可減少臨床衰退。從基線變化來(lái)看，與安慰劑相比，Aduhelm高劑量組治療效果顯著，且有利于所有預(yù)先指定的亞組患者。

在研究1中，觀察到Aduhelm高劑量組在所有次級(jí)療效終點(diǎn)評(píng)價(jià)上與安慰劑有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療效果的估計(jì)有利于Aduhelm在大多數(shù)預(yù)先指定的亞組的次要療效終點(diǎn)。

研究二

在研究2中，1647例患者按1:1:1的比例隨機(jī)接受Aduhelm低劑量、高劑量或安慰劑治療。基線時(shí)，患者的平均年齡為71歲，范圍為50-85歲。

585例患者被納入淀粉樣PET亞組，其中，374例在第78周進(jìn)行評(píng)估。在主要療效終點(diǎn)（78周時(shí)CDR-SB評(píng)分較基線的變化）上，Aduhelm治療組和安慰劑治療組之間沒(méi)有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

生物標(biāo)志物終點(diǎn)為第78周時(shí)，研究數(shù)據(jù)顯示，Aduhelm高劑量組 VS 安慰劑治療組的β-淀粉樣體PET標(biāo)準(zhǔn)化攝取比值（SUVR）的基線水平為1.407 VS 1.376，治療后的基線水平為-0.235 VS -0.003；淀粉樣PET顯像的基線水平為90.8 VS 83.8，治療后的基線水平為-54.0 VS -0.5，這表明接受Aduhelm高劑量治療的患者淀粉樣蛋白積聚下降了59%。

腦脊液（CSF）中的磷酸化Tau蛋白（p-Tau）的基線水平為121.81 pg/mL VS 94.53pg/mL，治療后的基線水平為-13.19pg/mL VS -2.24pg/mL；腦脊液中的總Tau蛋白（T-Tau）的基線水平為618.50pg/mL VS 592.57pg/mL，治療后的基線水平為-102.51pg/mL VS -33.26pg/mL。

圖注：Aduhelm治療阿爾茨海默癥（AD）臨床數(shù)據(jù)

研究三

在研究3中，197例患者隨機(jī)接受固定劑量Aduhelm 1 mg/kg（n=31）、3 mg/kg（n=32）, 6 mg/kg（n=30）, 10 mg/kg（n=32）。基線時(shí)，患者平均年齡為73歲，范圍為51-91歲。

生物標(biāo)志物終點(diǎn)為第78周時(shí)，研究數(shù)據(jù)顯示，Aduhelm 10 mg/kg劑量組 VS 安慰劑治療組的β-淀粉樣體PET標(biāo)準(zhǔn)化攝取比值（SUVR）的基線水平為1.432 VS 1.441，治療后的基線水平為-0.263 VS 0.014；淀粉樣PET顯像的基線水平為94.5 VS 96.5，治療后的基線水平為-58.0 VS 3.1，這表明接受Aduhelm10 mg/kg劑量治療組的患者淀粉樣蛋白積聚下降了61%。

圖注：Aduhelm治療阿爾茨海默癥（AD）臨床數(shù)據(jù)

研究3的臨床評(píng)估是探索性的。臨床評(píng)估的結(jié)果與研究1的結(jié)果方向一致，與安慰劑組相比，Aduhelm 10mg /kg固定劑量組1年后CDR-SB和MMSE評(píng)分較基線變化較小（CDR-SB為-1.2；MMSE為1.9）。

不良反應(yīng)

Aduhelm治療組常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：水腫（35%）、頭痛（21%）、ARIA-H出血癥（19%）、ARIA-H表面鐵沉積癥（15%）、跌倒（15%）、腹瀉（9%）、混亂/精神錯(cuò)亂/精神改變狀態(tài)/迷失方向（8%）。

圖注：Aduhelm治療阿爾茨海默癥（AD）不良反應(yīng)

警告和注意事項(xiàng)

1、淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常：Aduhelm可引起淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常水腫（ARIA-E）， MRI可觀察為腦水腫或溝性積液，以及淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常含鐵血黃素沉積（ARIA-H），包括微出血和淺表鐵血沉著。在Aduhelm第7次輸注和第12次輸注前進(jìn)行腦MRI檢查，評(píng)估有無(wú)癥狀性ARIA。

2、超敏反應(yīng)：一旦發(fā)現(xiàn)與過(guò)敏反應(yīng)相符的任何體征或癥狀，立即停止輸液，并開(kāi)始適當(dāng)?shù)闹委煛?/span>

參考來(lái)源：

https://www.biogencdn.com

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