撰文：南方醫科大學 Mie
專家審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授
近年來，基于干細胞的療法已成為再生醫學的關鍵參與者，為患有不治之癥的患者打開了一扇新的大門。干細胞療法是一種新穎的治療方法，它利用干細胞的獨特特性，包括自我更新和分化潛能，通過向患者輸送外源性細胞，使人體受損細胞和組織再生，或用新的、健康的和功能齊全的細胞替換這些細胞，達到治療目的。間充質干細胞是當前最為火熱的臨床研究熱點，早前就已經有報道稱這類干細胞具有治療上百種疾病的潛力。
近日，Nature雜志上發表了一篇綜述[1]，總結了最近使用間充質干細胞（MSC）治療人類疾病的最新臨床應用研究，包括神經系統疾病、肺功能障礙、代謝/內分泌相關疾病、生殖障礙、皮膚燒傷和心血管疾病，有助于促進再生醫學的轉化研究進入臨床應用階段。
在本綜述中，作者描述了不同類型的基于干細胞的療法，并概述了它們的定義、歷史和杰出的臨床應用。
[1]可用于干細胞療法的不同細胞來源示意圖
腦部疾病和脊髓損傷的治療：間充質干細胞已成為關鍵參與者
間充質干細胞被廣泛用于幾乎所有神經元疾病的臨床試驗中，其中使用骨髓來源的間充質干細胞（BM-MSCs）治療神經元疾病的結果已在各種臨床試驗類型中廣泛報道。
在一項為期2年的隨訪臨床試驗中，16例腦卒中患者接受了BM-MSC輸注，結果顯示治療安全，并改善了運動障礙量表評分等臨床結局。
一項針對12例缺血性卒中患者的研究表明，使用自體血清在體外擴增的自體BM-MSC改善了患者改良的Rankin量表（mRS），且在細胞輸注后20周，平均病變體積減少了1%。
在兩項使用間充質干細胞治療SCI的系統評價中，間充質干細胞被報告為安全且耐受性良好，與對照組相比，干細胞給藥組在美國脊髓損傷協會（ASIA）損傷量表（AIS）分級、AIS分級A級、ASIA感覺評分和膀胱功能的綜合方面有顯著改善。
在痙攣性腦癱疾病中，一項研究比較了BM-MSC和BM單核細胞（BMMNC）移植對105例患者的潛在療效，隨訪12個月，結果顯示，BM-MSC移植組的GMFM（粗大運動功能測量）和FMFM（精細運動功能測量）評分均高于BMNNC移植組。
以上只是一些已發表的臨床實驗舉例，許多大規模，多中心，隨機和安慰劑對照試驗正在不斷開展中。
[1]使用MSCs治療腦相關損傷和神經系統疾病的臨床試驗
呼吸系統疾病和肺纖維化：臨床數據支持臍帶是間充質干細胞的良好來源
在過去十年中，由于空氣污染，吸煙行為，人口老齡化以及最近的呼吸道病毒感染（例如COVID-19），呼吸道疾病的發病率顯著增加。傳統治療側重于使用表面活性劑、人工呼吸支持、機械通氣和抗生素/抗炎藥緩解癥狀和預防疾病進展，對受損氣道、肺泡液清除和炎癥反應引起的其他問題的影響有限。間充質干細胞以其免疫調節能力而聞名，顯示出減輕損傷和幫助損傷后肺恢復的潛力。
據 ClinicalTrials.gov，從2017年至今已有159項研究測試了間充質干細胞在治療肺部疾病的應用，這表明使用間充質干細胞作為治療呼吸系統疾病的替代方法的趨勢。
COVID-19成為全球主要的肺部健康問題，臍帶已成為治療COVID-19的最常見的MSC來源，共有1047名患者參加了這些試驗，大多數研究結果證明其可以減少炎癥反應，改善肺功能，減少重癥監護病房（ICU）停留時間，增強肺組織再生和減少肺纖維化進展方面的安全性和有效性。
[1]UC-MSCs是治療肺部疾病的良好候選者
當前已經提出了13項臨床試驗使用UC-MSCs治療支氣管肺發育不良，這些試驗中的大多數使用UC-MSCs進行I期和II期，重點是評估基于干細胞的治療的安全性和有效性，當前已發表的數據表明UC-MSCs有助于改善支氣管肺發育不良癥狀，且不良反應較少，除此之外，給予低體重早產兒UC-MSCs可有效降低其患支氣管肺發育不良風險。
根據世界衛生組織的記錄，全球有超過65萬COPD患者。間充質干細胞治療COPD的目標是促進肺實質細胞和肺泡結構的再生和肺功能的恢復。迄今為止，已經有五項臨床試驗使用BM-MSCs作為治療COPD的主要干細胞，但其治療效果還需開展更大型的臨床試驗方可明確。
內分泌失調、不孕癥/生殖功能恢復和皮膚燒傷：MSC被寄予厚望
內分泌失調：內分泌系統失調在糖尿病、甲狀腺疾病、生長障礙、性功能障礙、生殖功能障礙和其他代謝紊亂的發展中起著至關重要的作用。對于一些當前無法根治的內分泌失調疾病，可以考慮采用干細胞療法。當前已有多項使用間充質干細胞治療糖尿病的臨床試驗，已發表出來的結果表明間充質干細胞治療可能降低空腹血糖和HbA1C水平和升高的C肽水平，有助于胰島的修復等。
不孕癥/生殖功能恢復：現代社會越來越多地面臨不孕不育問題，許多疾病與不孕癥有關，包括POF、非阻塞性無精子癥、子宮內膜功能障礙和Asherman綜合征。一些個例研究證實了間充質干細胞治療POF的療效，讓患者看到了希望。
傷口愈合與皮膚燒傷：燒傷是全球第四大常見損傷，據統計，每年約有18萬名患者死于燒傷。燒傷后的恢復取決于燒傷的嚴重程度和治療的有效性。迄今為止，完全逆轉嚴重燒傷的毀滅性損害在醫學上仍然無法實現，干細胞療法為燒傷患者提供了另一種選擇。一項在60名患者中進行的研究表明，用自體BM-MSC或UC-MSCs治療，其全身表面積的10-25%被燒傷，結果顯示，兩種MSC類型都提高了愈合率并縮短了住院時間。類似臨床試驗還有很多，其結果均證實了干細胞對燒傷的顯著療效。
[1]MSCs及其組織起源的性質支持它們在治療應用中的使用
間充質干細胞治療的機制
近年來，關于間充質干細胞治療的潛在機制也不斷被探討。在某些損傷或缺血事件（例如腦損傷、中風或腦癱）期間，物理血腦屏障（BBB）保護的完整性和效率受到損害，這使得MSC通過內皮間隙的瞬時形成通過細胞旁運輸穿過BBB。最近研究報告稱，間充質干細胞能夠通過細胞旁或跨細胞運輸通過內皮細胞片遷移，然后遷移到大腦的受傷或炎癥部位，起到修復作用。
神經退行性疾病中的治療研究發現，間充質干細胞參與軸突和功能性髓鞘再生過程，因此其在這一領域的應用研究而顯著增加。在免疫調節功能方面，將人間充質干細胞施用于經受SCI或腦缺血的免疫功能正常的小鼠體內，結果表明表現出對神經損傷的短期神經元保護功能。
間充質干細胞還具有免疫細胞炎癥調節的能力：（1）促進巨噬細胞向M2型極化，（2）抑制T淋巴細胞活性，（3）刺激調節性T細胞（Tregs）的增殖和分化，以及（4）抑制自然殺傷（NK）細胞的活化。
圖片來源[1]
間充質干細胞療法面臨的挑戰
最新發表的神經元疾病、內分泌和生殖疾病、皮膚再生、肺發育不良和心血管疾病臨床試驗的最新數據，為使用不同來源的間充質干細胞治療人類疾病提供了不同的方面和視角。
在過去的幾十年中，基于間充質干細胞的研究和治療由于其優勢而取得了巨大的進步。然而，在臨床應用方面仍然需要解決一些重要的挑戰，以進一步提高基于間充質干細胞的治療的安全性和有效性。其中挑戰之一包括間充質干細胞在給藥后的命運，能否長期存活；另一個相關的挑戰則是輸注細胞的歸巢能力，歸巢能力決定患者所獲得的長期益處。未來，隨著這些挑戰的克服，相信間充質干細胞會給疾病的治療帶來更多的福音！
參考文獻：
[1] Hoang DM, Pham PT, Bach TQ, et al. Stem cell-based therapy for human diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):272. Published 2022 Aug 6. doi:10.1038/s41392-022-01134-4
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