子宮肌瘤（Uterine fibroids）是最常見的女性腫瘤，70%以上的女性在一生中會(huì)出現(xiàn)子宮肌瘤。這是一種良性腫瘤，大部分沒有癥狀，但約30%的肌瘤女性會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，包括異常子宮出血、缺鐵性貧血、不孕、盆腔痛、背痛和泌尿系統(tǒng)癥狀（如尿頻、夜尿或尿潴留）或胃腸道癥狀（如腹瀉或便秘），需要干預(yù)。
子宮肌瘤目前并沒有良好的治療方法，子宮切除術(shù)仍然是有癥狀女性的唯一確定性治療方法。在全球范圍內(nèi)，子宮肌瘤占所有子宮切除術(shù)的三分之一到一半，不僅消除了生育的可能性，對(duì)總體健康也產(chǎn)生了長(zhǎng)期消極影響。不少女性朋友體檢在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有子宮肌瘤，醫(yī)生一般在確認(rèn)過無生育計(jì)劃且無癥狀后，大都不建議治療，靜觀發(fā)展情況，嚴(yán)重的話再說。聽著好像不嚴(yán)重，但又感覺像個(gè)不定時(shí)炸彈，就像發(fā)現(xiàn)有XXX結(jié)節(jié)/肥大/囊腫一樣，總是讓人不太安心。本期食與心就此問題帶大家了解一些目前科學(xué)界對(duì)于子宮肌瘤的認(rèn)識(shí)和研究。子宮肌瘤并不是一個(gè)現(xiàn)代流行的疾病，早在公元二世紀(jì)，人們就將其稱為“硬化癥”，后來又稱其為“子宮結(jié)石”，肌瘤一詞最早是在1860年代就出現(xiàn)了。
子宮肌瘤全稱子宮平滑肌瘤，英文名Uterine fibroids，縮寫為UFs，簡(jiǎn)稱肌瘤，是一種從子宮平滑肌組織發(fā)展而來的非癌性腫瘤。這是一種單克隆腫瘤，不同女性的肌瘤結(jié)構(gòu)和大小各不相同，同一個(gè)女性體內(nèi)的不同肌瘤也有差異。子宮肌瘤具有明顯的細(xì)胞異質(zhì)性，主要由平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，少量的血管平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成。下圖就是一個(gè)典型的子宮肌瘤模式圖，白色團(tuán)聚的東西就是讓人厭惡或生畏的瘤體。肌瘤主要在育齡期女性中出現(xiàn)，發(fā)病率最高年齡在35-44歲，之后隨著年齡增長(zhǎng)下降。
絕經(jīng)期以后大部分肌瘤會(huì)縮小，但絕經(jīng)后進(jìn)行激素替代療法時(shí)肌瘤也可能增大甚至首次出現(xiàn)癥狀。
絕大部分肌瘤是良性的，但有些會(huì)伴隨明顯的并發(fā)癥，從月經(jīng)過多和盆腔疼痛到不孕癥等等。還有一種罕見的侵襲性惡性腫瘤叫做子宮平滑肌肉瘤，這種癌癥也起源于子宮平滑肌層，約6萬名女性中可能出現(xiàn)一例，預(yù)后較差。雖然子宮肌瘤和子宮平滑肌肉瘤有一些共同特征，比如都起源于子宮肌層，是子宮壁內(nèi)的局灶性腫塊；都可引起異常子宮出血、盆腔疼痛/壓力和盆腔腫塊。但從子宮肌瘤轉(zhuǎn)化為子宮平滑肌肉瘤的可能性很低，患者的子宮平滑肌肉瘤往往是新發(fā)的，與之前的良性肌瘤無關(guān)。青春期之后，隨著月經(jīng)周期中循環(huán)雌激素和孕激素水平的波動(dòng)，子宮組織進(jìn)入循環(huán)的增生和脫落周期中。在細(xì)胞層面，這需要干細(xì)胞不斷分裂分化產(chǎn)生新的細(xì)胞；而在分子層面，則涉及DNA的復(fù)制、蛋白質(zhì)的合成、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子分泌等多個(gè)復(fù)雜過程。在卵泡期(月經(jīng)周期第6-13天，月經(jīng)到來為第1天），DNA損傷和修復(fù)以及細(xì)胞凋亡在正常子宮肌層中周期性地發(fā)生。平滑肌細(xì)胞在黃體期（月經(jīng)周期第15-26天）增殖，這可能是DNA損傷的脆弱期。這些損壞需要妥善修復(fù)，否則就會(huì)導(dǎo)致疾病，比如子宮肌瘤。與正常子宮肌層干細(xì)胞相比，子宮肌瘤干細(xì)胞DNA修復(fù)能力受損，DNA修復(fù)相關(guān)蛋白的表達(dá)明顯降低。
在不同種族和民族血統(tǒng)（包括北美，歐洲，非洲，亞洲和中東血統(tǒng)）女性的肌瘤中都觀察了高頻MED12突變出現(xiàn)（占70-80%），主要是MED12的2或者1外顯子中的錯(cuò)義突變。而MED12突變是驅(qū)動(dòng)纖維化（細(xì)胞外基質(zhì)過量沉積）的主要因素。此外，12和14號(hào)染色體異位，1號(hào)染色體4區(qū)2帶（1q42）的延胡索酸水合酶突變都是常見的肌瘤干細(xì)胞突變。此外，表觀遺傳改變（如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和異染色質(zhì)化）也會(huì)影響干細(xì)胞的改變。子宮肌瘤中β-連環(huán)蛋白表達(dá)增加，WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的激活能促使成熟的子宮肌層細(xì)胞或肌瘤細(xì)胞響應(yīng)雌激素和孕激素信號(hào)，向鄰近組織干細(xì)胞發(fā)送有絲分裂信號(hào)，從而導(dǎo)致子宮肌瘤的生長(zhǎng)。
當(dāng)正常細(xì)胞在慢性炎癥狀態(tài)下反復(fù)受到DNA損傷時(shí)，可以轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞，從而通過受損的DNA修復(fù)途徑觸發(fā)腫瘤起始突變。具有盆腔炎癥或生殖道感染（包括支原體、滴蟲、梅毒和細(xì)菌性陰道炎等）的女性更可能發(fā)生子宮肌瘤。
長(zhǎng)期活躍的炎性免疫系統(tǒng)會(huì)直接或間接地誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和纖維化，促進(jìn)子宮肌瘤的形成和生長(zhǎng)。有研究認(rèn)為遺傳因素在子宮肌瘤中發(fā)揮著一定作用，比如黑人女性或者有家族史的女性風(fēng)險(xiǎn)增加，但也有人認(rèn)為可能是其他中間因素引起。
流行病學(xué)調(diào)查顯示，從1990到2019年，
- 在中SDI國(guó)家，中低SDI國(guó)家和低SDI國(guó)家，子宮肌瘤的發(fā)病率、患病率和帶來的疾病負(fù)擔(dān)不斷增加；
- 在高SDI國(guó)家和中高SDI國(guó)家，子宮肌瘤的發(fā)病率、患病率和帶來的疾病負(fù)擔(dān)則有降低趨勢(shì)。
（SDI，社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)指數(shù)的縮寫，是一個(gè)國(guó)家/地區(qū)發(fā)展?fàn)顩r的綜合指標(biāo)，由25歲以下女性的總體生育率、15歲及以上女性的平均教育水平、人均收入等數(shù)據(jù)綜合評(píng)估得出。）很多研究結(jié)論可以看出，子宮肌瘤的發(fā)病率不符合遺傳學(xué)的哈迪-溫伯格平衡，說明這不是一種符合孟德爾遺傳規(guī)律的遺傳疾病，而更可能是由環(huán)境因素引起的疾病。年齡是子宮肌瘤的重要危險(xiǎn)因素。肌瘤的發(fā)生取決于卵巢類固醇激素、雌激素和孕酮，因此子宮肌瘤這在育齡期出現(xiàn)，通常在絕境后消退。目前還沒有在青春期前的女孩中發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤，青春期之后，子宮肌瘤的發(fā)生率不斷增加，在40歲左右到達(dá)高峰，之后開始降低。種族是另一個(gè)影響子宮肌瘤的重要因素。已有的調(diào)查顯示，黑人女性的子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)更高，衍生癥狀往往更嚴(yán)重。與白人女性相比，非裔美國(guó)女性的子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)是增加了2倍，西班牙裔女性的風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍。
但這種情況可能由其他因素引起，比如非裔美國(guó)女性的維生素D缺乏率是白人女性的10-50倍。非裔女性遭受到的社會(huì)歧視和壓力更大，而壓力會(huì)擾亂下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體性腺軸，增加子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)。高血壓也是子宮肌瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素。高血壓女性的子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高5倍，無論是否服用降血壓藥物，舒張壓升高都會(huì)增加子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)。生育能夠降低子宮肌瘤的風(fēng)險(xiǎn)，生育次數(shù)越多，子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)越低。這可能與懷孕期間的類固醇激素暴露和子宮組織的劇烈重塑有關(guān)。劇烈的子宮變化可能抑制肌瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)肌瘤細(xì)胞凋亡。曾經(jīng)有一種觀點(diǎn)認(rèn)為：育齡期的子宮不養(yǎng)孩子就會(huì)長(zhǎng)肌瘤。這種觀點(diǎn)無疑是錯(cuò)誤的危言聳聽。沒有生育的女性中依然有不少無肌瘤的，而生育過的女性中也有很多依然不幸有肌瘤。影響子宮肌瘤的因素很多，生育只是其中之一，既非充分條件，也非必要條件。5. 子宮肌瘤的可控風(fēng)險(xiǎn)因素
肥胖是子宮肌瘤的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。身體質(zhì)量指數(shù)（BMI指數(shù)=體重/身高/身高）高，腰臀比比值高的女性子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)更高，換句話說，腰細(xì)一點(diǎn)的女性患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)低。如果肥胖同時(shí)有糖尿病，子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)甚至?xí)M(jìn)一步升高。原因主要在于脂肪組織在人體免疫和類固醇激素代謝中的重要作用。- 首先，脂肪組織能合成多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，升高炎癥水平；
- 其次，脂肪組織可將雄激素代謝為雌激素。腎上腺是人體重要的內(nèi)分泌腺，主要負(fù)責(zé)分泌類固醇激素（包括性激素）。除了糖皮質(zhì)激素（如壓力激素皮質(zhì)醇）和鹽皮質(zhì)激素（如能保鈉排鉀的醛固酮），還能分泌雄激素（主要是脫氫表雄酮）和少量雌激素。脫氫表雄酮可在睪丸和卵巢被代謝為雄激素（睪酮）或者雌激素。除此之外，脂肪組織中的芳香酶也能將雄激素代謝為雌激素。
維生素D是脂溶性類固醇化合物的統(tǒng)稱，人體中的維生素D主要是人體皮膚暴露在陽光下時(shí)從7-脫氫膽固醇合成。維生素D的合成隨著年齡增加和膚色加深而減小。膚色較深的人需要更長(zhǎng)的陽光照射才能產(chǎn)生足量的維生素D。調(diào)查顯示，80%的黑人女性缺乏維生素D，而在白人女性中這一比重僅為20%。
研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤女性往往伴隨著維生素D缺乏。維生素D可與維生素D受體（VDR）結(jié)合形成復(fù)合物，通過類固醇轉(zhuǎn)錄機(jī)制，以組織特異性的方式調(diào)節(jié)多個(gè)基因的表達(dá)。維生素D具有抗增殖和促進(jìn)凋亡活性，可能通過增強(qiáng)DNA修復(fù)能力，抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白通路，抑制細(xì)胞外基質(zhì)過量沉積（纖維化），抗炎癥等方式抑制子宮肌瘤細(xì)胞的產(chǎn)生和增殖。飲酒是子宮肌瘤的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。關(guān)于非裔美國(guó)女性的調(diào)查顯示，過去和當(dāng)前的酒精攝入量和肌瘤風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。其他人群調(diào)查也顯示，子宮肌瘤女性的酒精攝入量嚴(yán)重高于無肌瘤的女性。
酒精誘導(dǎo)的DNA損傷可能是重要原因，酒精代謝產(chǎn)生的乙醛可引起DNA損傷，特別是雙鏈斷裂和染色體重排。很多人不理解腸道里的微生物怎么會(huì)隔著幾層屏障竟能影響生殖道的健康情況。原因其實(shí)很簡(jiǎn)單，腸道（從消化道入口到出口）是人體最大的器官，可以通過內(nèi)分泌、免疫和神經(jīng)等多種途徑影響生殖器官（比如子宮）的功能狀態(tài)。腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官，除了合成消化激素，腸道也參與性激素的代謝，調(diào)節(jié)著人體循環(huán)中的雌激素水平。卵巢、腎上腺和脂肪組織合成的雌激素進(jìn)入血液循環(huán)后，會(huì)通過肝腸循環(huán)排出體外（糞便或者尿液）。肝臟會(huì)給雌激素加上葡萄糖醛酸基團(tuán)，作為需要排出去的標(biāo)記，被標(biāo)記的雌激素進(jìn)入腸道后，腸道微生物將決定它們的存留命運(yùn)。多種腸道微生物能合成葡萄糖醛酸酶，能將雌激素上結(jié)合的葡萄糖醛酸標(biāo)記去除，讓雌激素會(huì)服活性狀態(tài)，在小腸被重新吸收進(jìn)入血液發(fā)揮作用；有些微生物也能給活性雌激素添加葡萄糖醛酸酶標(biāo)記，促進(jìn)這些雌激素排出。腸道還是人體最大的免疫器官，人體70%以上的免疫細(xì)胞位于腸道。腸道微生物構(gòu)成了腸道屏障最外層的生物屏障，不僅是腸道黏膜屏障的重要組分，在促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化成熟中也發(fā)揮了重要作用。在腸道受過“訓(xùn)練”的免疫細(xì)胞可通過血液和淋巴循環(huán)，到達(dá)肝臟、肺、大腦和子宮等各個(gè)器官，參與這些部位的免疫反應(yīng)。腸道菌群不僅調(diào)節(jié)腸道免疫功能，還能影響子宮的免疫狀態(tài)。
生殖道（從陰道、宮頸到子宮）微生物在女性生殖器官的健康中發(fā)揮著重要作用。生殖道感染會(huì)損害生殖道黏膜免疫，升高炎癥水平和子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)。如果此時(shí)腸道菌群健康，從腸道募集到子宮的免疫細(xì)胞能促進(jìn)感染清除（比如HPV感染），維持較好的子宮免疫狀態(tài)，減小反復(fù)感染（如HPV）風(fēng)險(xiǎn)和子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)。
除此之外，腸道菌群還可能通過菌-腸-腦軸的信號(hào)交流，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-性腺軸影響女性的生殖系統(tǒng)（包括子宮）健康。不良飲食結(jié)構(gòu)中往往促炎食物（比如加工食品、甜食、甜飲料和加工肉類）比重較高，而抗炎和抗氧化食物（比如發(fā)酵食物、膳食纖維和益生元）不足。這樣的飲食一方面會(huì)擾亂腸道菌群，降低腸道屏障功能，削弱免疫能力；一方面會(huì)促氧化促炎癥，降低人體DNA修復(fù)能力，從而增加子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)。
另外，人們可能通過這樣的飲食無意中攝入了大量?jī)?nèi)分泌干擾物（環(huán)境荷爾蒙），比如從食物包裝中獲得的鄰苯二甲酸酯和雙酚A，從食物中獲得殘留的農(nóng)藥和重金屬等。這些環(huán)境荷爾蒙會(huì)擾亂人體激素信號(hào)傳遞、DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡程序，從而誘發(fā)肌瘤。空氣污染物暴露時(shí)多種慢性疾病密切相關(guān)。空氣中的顆粒物（PM）不僅僅包括灰塵，還可能含有有機(jī)化學(xué)品、微塑料、硫酸鹽、硝酸鹽和酸性成分等。美國(guó)環(huán)保署認(rèn)為PM是對(duì)人類健康影響最顯著的污染物類別。包括PM2.5在內(nèi)的空氣污染可能導(dǎo)致不孕、月經(jīng)不調(diào)、子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤。
中國(guó)女性還可能暴露于另一種空氣污染，這就是廚房油煙。由于中式飲食經(jīng)常需要高溫爆炒/煎炸等過程，期間釋放的油煙和烹飪器皿中釋放出的有機(jī)化合物都可能增加室內(nèi)污染物濃度和烹飪者吸入的有害物質(zhì)數(shù)量。內(nèi)分泌干擾物（EDC，環(huán)境荷爾蒙）在子宮肌瘤中的作用在國(guó)內(nèi)經(jīng)常被忽視，在國(guó)外卻越來越受重視。環(huán)境荷爾蒙暴露可能在子宮肌瘤發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
已有的研究顯示：多種環(huán)境荷爾蒙，包括對(duì)羥基苯甲酸酯、環(huán)境酚、替代增塑劑、有機(jī)磷酸酯、三丁錫、鄰苯二甲酸酯和DES（一種合成和非類固醇雌激素），都與子宮肌瘤生成及其相關(guān)過程有關(guān)。除了飲食，女性可能從環(huán)境和其他消費(fèi)品中攝入、吸入、直接皮膚應(yīng)用甚至從空氣中透皮暴露進(jìn)入體內(nèi)。而環(huán)境荷爾蒙可與核受體結(jié)合，模仿內(nèi)源性激素（人體自身產(chǎn)生的激素）阻斷其與受體結(jié)合，干擾或調(diào)節(jié)原本的激素功能。且環(huán)境荷爾蒙經(jīng)常在低劑量時(shí)就能表現(xiàn)出病理效應(yīng)，而人往往同時(shí)暴露在多種環(huán)境荷爾蒙影響之下。有人稱這種多種環(huán)境荷爾蒙共同誘發(fā)人體病理改變的情況也稱為雞尾酒效應(yīng)。已有的研究顯示：與宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)最相關(guān)的環(huán)境荷爾蒙是殺蟲劑、重金屬和多氯聯(lián)苯；與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)最相關(guān)的環(huán)境荷爾蒙主要是殺蟲劑和二噁英；與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)最相關(guān)的環(huán)境荷爾蒙重金屬、全氟化合物和烷基酚。（高發(fā)的增生和結(jié)節(jié)與被忽略的環(huán)境荷爾蒙）中SDI國(guó)家（如巴西和印度）和中低SDI國(guó)家30年來不斷增加的子宮肌瘤發(fā)病率就可能與女性在國(guó)家快速發(fā)展過程中通過飲食和生活環(huán)境暴露的環(huán)境荷爾蒙不斷增加有關(guān)。雖然大部分女性都可能出現(xiàn)子宮肌瘤，但長(zhǎng)肌瘤并不是一件基因決定或命中注定的事，也不能說是有/沒有生孩子就一定不會(huì)/會(huì)出現(xiàn)的生理問題。子宮肌瘤雖然常見但基本都為良性，很少轉(zhuǎn)化為惡性，大部分人也沒有明顯癥狀，不影響日常生活。只有在癥狀嚴(yán)重時(shí)才需要治療，因此無需過分擔(dān)心。更不要因?yàn)橛屑×鼍拖肭谐訉m，子宮除了孕育孩子，在女性身心健康(如月經(jīng)周期、內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)和腹腔健康）中也發(fā)揮著重要作用。消極來看，子宮肌瘤的情況讓人很無助，像一個(gè)進(jìn)化遺留bug一樣讓個(gè)體無力改變。但積極來看，在子宮肌瘤相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素中，有些因素（比如年齡和種族）無法改變，有些因素難以控制（比如一些環(huán)境荷爾蒙暴露），但有些因素完全可以控制。其實(shí)我們可以做的，是通過健康飲食，不飲酒，減少慢性炎癥和環(huán)境荷爾蒙暴露，保持合適的體重和維生素D水平，維持穩(wěn)定多樣化的腸道菌群，強(qiáng)健的腸道屏障和內(nèi)部屏障功能來減小子宮肌瘤風(fēng)險(xiǎn)。即便是已經(jīng)有了肌瘤，我們也完全可以通過這些措施來抑制肌瘤生長(zhǎng)，避免出現(xiàn)并發(fā)癥狀，不讓肌瘤降低生活質(zhì)量，讓隨著年齡出現(xiàn)的肌瘤隨著年齡增長(zhǎng)消退，依然健康快樂地生活！除了與前幾期介紹過大部分人（男+女）面臨的環(huán)境荷爾蒙暴露外，女性因其獨(dú)特的生理特征還有更多的暴露機(jī)會(huì)，下期食與心將帶領(lǐng)大家了解女性日常生活中可能面臨的環(huán)境荷爾蒙暴露，絕非化妝品這么簡(jiǎn)單，敬請(qǐng)期待！
- Comprehensive Review of Uterine Fibroids: Developmental Origin, Pathogenesis, and Treatment - PMC (nih.gov)
- Global, regional, and national time trends in incidence, prevalence, years lived with disability for uterine fibroids, 1990–2019: an age-period-cohort analysis for the global burden of disease 2019 study - PMC (nih.gov)
- Gut and vaginal microbiomes on steroids: Implications for women’s health - PMC (nih.gov)
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
