食與心在往期介紹過：精神分裂癥的根源并不在于大腦和心理，而在于腸道菌群異常及菌-腸-腦軸功能紊亂（心理疾病與胃腸道：（五）精神分裂癥與腸道微生物），相當一部分精神分裂癥患者存在腸漏乃至腦漏問題（腸漏，你必須知道的熱知識（五））。精神分裂癥治療絕大多數往往只針對大腦異常而忽視腸道微生物和腸腦問題，因而無法獲得理想穩定的干預效果。多數患者往往因為長期服用精神類藥物出現體重增加和代謝異常的困擾。
食與心從10年前開始腸腦軸研究起就一直在關注精神分裂與腸道微生物的關聯。近幾年來全世界多個研究機構的科學研究者們從不同角度出發，均確定精神分裂癥與腸道微生物的密切相關[1-7]。
中國北醫六院的研究者發現精神分裂癥患者的腸道微生物發生了明顯改變；美國約翰霍普金斯大學的研究者發現精神分裂癥患者口咽部乳酸桿菌噬菌體含量明顯增加；中國科學院行為生物學研究室發現特定乳酸桿菌干預對于具有胃腸道癥狀的精神分裂癥患者具有良好改善效果；美國加利福尼亞大學的研究者發現精神分裂癥患者存在腸漏甚至腦漏現象，患者血液細菌異常，血腦屏障周圍星型膠質細胞和神經軸突中有細菌存在；重慶醫科大學及其附屬醫院發現精神分裂癥可通過糞菌移植傳遞給無菌小鼠。
本期食與心將主要介紹中國科學家的研究，這項研究2019年發表在《SCIENCE ADVANCES》[7]。研究者發現：與健康人群相比，精神分裂癥患者的腸道菌群發生明顯改變；把精神分裂癥患者的糞便菌群移植給無菌小鼠，無菌小鼠不僅會出現精神分裂癥樣行為癥狀，大腦谷氨酸能系統和GABA能系統都會出現與精神分裂癥患者類似的異常。
文章名：The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice
雜志：SCIENCE ADVANCES（影響因子12.804）
作者單位：重慶醫科大學、第三軍醫大學和中山大學和美國SUNY Upstate Medical University
作者：Peng Zheng, Benhua Zeng, Meiling Liu, Jianjun Chen,Junxi Pan, Yu Han, Yiyun Liu, Ke Cheng, Chanjuan Zhou, Haiyang Wang, XinyuZhou, Siwen Gui, Seth W. Perry, Ma-Li Wong, Julio Licinio, Hong Wei, Peng Xie
研究背景：該研究組前期研究發現，重度抑郁癥/Major Depression Disorder 可通過糞便菌群移植傳遞給無菌小鼠，接受移植的小鼠會表現出與供體抑郁癥患者類似的菌群、行為和代謝異常[5]。
研究設計：人類研究結合動物研究
研究對象：人類和小鼠
研究方法：本研究主要包括兩大部分
①人類研究：招募精神分裂癥患者和健康對照人群，保證兩組在年齡、性別和身體質量指數/BMI指數等方面相匹配。研究2組參與者的行為差異、糞便菌群差異以及行為和菌群的關聯。
②小鼠研究：把精神分裂癥和健康人群的糞便菌群移植給無菌小鼠，研究接受這兩種不同菌群后小鼠的菌群、行為和生理異常。
人類研究結果：
1. 與健康對照人群相比，精神分裂癥患者的腸道菌群多樣性降低
與健康對照人群相比，精神分裂癥患者腸道菌群豐度指數（Chao）和多樣性指數（Shannon）明顯降低。
2. 與健康對照人群相比，精神分裂癥患者的腸道菌群發生明顯改變
3. 精神分裂癥患者的菌群異常不同于重度抑郁癥患者
4. 特定微生物可作為精神分裂癥嚴重程度和診斷的標志
①相關分析顯示：精神分裂癥嚴重程度與特定腸道細菌顯著相關；
②ROC分析顯示：通過特征性微生物區分精神分裂癥準確性較高。
動物研究結果：
1. 糞菌移植后，接受精神分裂癥患者菌群的無菌小鼠出現精神分裂癥樣行為癥狀
①曠場試驗顯示：與健康人菌群小鼠相比，精神分裂癥菌群小鼠過度活躍（曠場移動總距離明顯增加），精神分裂癥菌群小鼠焦慮水平更低（曠場中間區域移動距離明顯增加）；
②強迫游泳試驗顯示：與健康人菌群小鼠相比，精神分裂癥菌群小鼠抑郁水平更低（不動時間明顯減少）；
③前脈沖抑制試驗顯示：與健康人菌群小鼠相比，精神分裂癥菌群小鼠對于高分貝聲音的驚跳反應明顯增強。
2. 通過糞菌移植，精神分裂癥標志微生物可從人傳遞給無菌小鼠
①菌群分析顯示：通過糞便菌群移植，精神分裂癥患者的特征菌群可成功傳遞給受體無菌小鼠；精神分裂癥菌群小鼠與健康人菌群小鼠間的菌群差異與精神分裂癥患者和健康對照人群的菌群差異基本一致。
3. 無菌小鼠接受精神分裂癥患者糞便菌群移植后出現腸-腦間氨基酸和脂類代謝紊亂
宏基因組分析顯示：精神分裂癥菌群小鼠代謝組發生明顯變化，脂類和氨基酸代謝明顯不同與健康人菌群小鼠。
4. 無菌小鼠接受精神分裂癥患者糞便菌群移植后出現精神分裂癥常見谷氨酸-谷氨酰胺- GABA（γ-氨基丁酸）循環異常
①與健康人菌群小鼠相比，精神分裂癥菌群小鼠血清和大腦海馬區谷氨酰胺含量明顯增加，糞便和海馬中谷氨酸含量明顯降低，而海馬GABA含量明顯增加；
②功能性聚類分析進一步確認了精神分裂癥菌群小鼠的谷氨酸-谷氨酰胺- GABA循環異常，并顯示精神分裂癥菌群小鼠糞便、血清和海馬均呈現出明顯的脂類代謝異常和氨基酸代謝異常，如精神分裂癥菌群小鼠血清和海馬磷脂酰乙醇胺、磷酸絲氨酸、卵磷脂和磷脂酰肌醇明顯減少。
研究結論：
腸道菌群異常是精神分裂癥發生的關鍵因素，通過糞便菌群移植，精神分裂癥患者菌群可通過改變菌-腸-腦軸的關鍵信號物質，如磷脂類和氨基酸類代謝（谷氨酸-谷氨酰胺- GABA循環），引起無菌小鼠產生與精神分裂癥患者類似的行為和大腦生理異常。
食與心特別提示：注意飲食健康和保持腸道菌群穩定是維護個體身心健康必不可少的步驟。
參考文獻
1 Shen Y, Xu J, Li Z, et al. Analysis of Gut Microbiota Diversity and Auxiliary Diagnosis as a Biomarker in Patients with Schizophrenia: A Cross-Sectional Study. Schizophr Res, 2018,
2 YolkenR H, Severance E G, Sabunciyan S, et al. Metagenomic Sequencing Indicates Thatthe Oropharyngeal Phageome of Individuals with Schizophrenia Differs from That of Controls. Schizophr Bull, 2015, 41: 1153-61.
3 OldeLoohuis L M, Mangul S, Ori A P S, et al. Transcriptome Analysis in Whole Blood Reveals Increased Microbial Diversity in Schizophrenia. Translational Psychiatry, 2018, 8:
4 Kelly J R, Borre Y, C O B, et al. Transferring the Blues: Depression-Associated Gut Microbiota Induces Neurobehavioural Changes in the Rat. Journal of psychiatricresearch, 2016, 82: 109-18.
5 Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut Microbiome Remodeling Induces Depressive-Like Behaviors through a Pathway Mediated by the Host’s Metabolism. MolecularPsychiatry, 2016, 21: 786-96.
6 Liang S, Wu X, Jin F. Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from theMicrobiota-Gut-Brain Axis. Frontiers in integrative neuroscience, 2018, 12:33.
7 Zheng P, Zeng B, Liu M, et al. The Gut Microbiome from Patients with SchizophreniaModulates the Glutamate-Glutamine-Gaba Cycle and Schizophrenia-RelevantBehaviors in Mice. Science advances, 2019, 5: eaau8317.
