作 者：李金龍，張先林
作者單位：蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科
基金項目：安徽省高校自然科學研究重點項目（KJ2019A0401）
通信作者：張先林，E-mail：zxlmas@163.com
摘 要
鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT-2）抑制劑是一種新型降糖藥物，通過抑制近端腎小管對葡萄糖的重吸收，導致尿糖增加、血糖水平下降。多項心血管結局試驗已經(jīng)證明，SGLT-2抑制劑對糖尿病及非糖尿病患者均有顯著的心血管益處，尤其是可以明顯降低心力衰竭（簡稱心衰）患者的心血管死亡或心衰住院風險，但其機制尚未完全闡明，可能與其對心臟負荷、心肌能量代謝、心室重塑及心肌纖維化的改善作用，以及保護腎臟和維持心臟離子穩(wěn)態(tài)等作用有關。本文就SGLT-2抑制劑治療心衰的潛在機制及臨床研究進展進行綜述。
心力衰竭（簡稱心衰）是一個全球性公共健康問題。據(jù)估計，全世界有6 430萬人患有心衰；在發(fā)達國家，成年人口心衰的患病率達1%~2%。中國≥35歲人群中約有1 370萬心衰患者，且從2000到2015年，中國心衰的總患病率升高了44%。中國住院心衰患者中射血分數(shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）占43%，是最常見的類型。由此可見，心衰在中國已經(jīng)成為一個嚴峻的公共衛(wèi)生問題。常見的心衰治療藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑等，均僅用于射血分數(shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），而目前針對HFpEF的治療策略有限。HFpEF的治療重點是控制癥狀，而不是降低發(fā)病率或死亡率。然而，當前有多項臨床研究表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2）抑制劑有望成為HFrEF和HFpEF的新型治療藥物。SGLT-2抑制劑的代表藥物有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈、索格列凈等，目前已有多項大型臨床研究證明了這些藥物在心衰治療中有良好的應用價值。
2型糖尿病是心血管疾病的重要危險因素，在臨床上，糖尿病合并心衰頗為常見，中國住院心衰患者中合并糖尿病的占29.2%。相較于無糖尿病的心衰患者，合并糖尿病的心衰患者全因死亡率和心血管疾病死亡率更高。新型降糖藥SGLT-2抑制劑不依賴胰島素途徑，而是通過抑制近端腎小管SGLT-2受體，減少鈉和葡萄糖的重吸收，引起糖尿、鈉尿和滲透性利尿。2021年歐洲心臟病學會（ESC）急慢性心衰診治指南推薦，HFrEF患者可以應用達格列凈和恩格列凈，以降低心衰住院和心血管死亡風險。下文就SGLT-2抑制劑治療心衰的潛在機制及臨床研究進展進行綜述。
1 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑保護心血管的可能機制
1.1 改善心臟負荷狀況
SGLT-2主要位于近端腎小管前部，完成對90%的濾過葡萄糖的重吸收。研究表明，SGLT-2抑制劑可降低2型糖尿病及非糖尿病患者的腎臟最大葡萄糖轉運能力和腎小管重吸收葡萄糖的閾值，導致糖尿、鈉尿及滲透性利尿，有助于減少血漿容量，從而降低心室前負荷。間質內(nèi)液體潴留和心輸出量減少引起動脈充盈不足，是心衰的重要特征；而常規(guī)利尿劑治療會引起血容量減少，反而可能加重這種情況。由于SGLT-2抑制劑具有滲透性利尿的特殊機制，因此無電解質水清除率更高，導致間質液體清除率較血容量更高，對血容量、動脈充盈及器官灌注的影響較常規(guī)利尿劑更小。HALLOW等通過構建數(shù)學模型，分析接受達格列凈或利尿劑布美他尼治療的健康受試者的血漿、尿樣相關數(shù)據(jù)，預測出達格列凈導致間質液容量的減少量是血容量減少量的兩倍，而布美他尼導致間質液容量的減少量僅為血容量減少量的78%。GRIFFIN等研究顯示，恩格列凈可引起顯著的尿鈉排泄，使血容量減少，且未觀察到偏離目標的電解質消耗、腎功能障礙和神經(jīng)激素激活。除了容量調節(jié)外，SGLT-2抑制劑還通過降低血壓、改善血管功能等途徑改善心室負荷狀況。恩格列凈還能改善糖尿病患者的中心收縮壓和脈壓，降低心衰患者的肺動脈壓。此外，SGLT-2抑制劑可通過激活電壓依賴性鉀（Kv）通道和蛋白激酶G引起血管擴張，且不依賴于其他K+通道、cAMP/PKA信號通路、Ca2+通道、細胞內(nèi)Ca2+濃度等。
1.2 改善心肌能量代謝
有證據(jù)顯示，SGLT-2抑制劑雖然有控制血糖的作用，但對2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥沒有顯著影響，由此便有研究者猜測SGLT-2抑制劑可能通過其他代謝途徑發(fā)揮作用。SGLT-2抑制劑引起的尿糖降低了2型糖尿病患者的血糖和胰島素水平，提高了胰高血糖素水平，促使代謝底物由糖類轉變?yōu)橹|，從而提高了酮體水平。與葡萄糖或游離脂肪酸相比，酮體氧化產(chǎn)生三磷酸腺苷的效率更高，而SGLT-2抑制劑引起的低水平高酮血癥，使β羥丁酸被心臟自由攝取并優(yōu)先氧化。此外，SGLT-2抑制劑還能促進心肌氧釋放，從而改善心肌能量代謝。
1.3 改善心室重構及心肌纖維化
心室重構和心肌纖維化是心衰的主要終末途徑，多項研究提示SGLT-2抑制劑參與了心室重構。一項多中心、隨機、雙盲試驗結果表明，相對于安慰劑組，恩格列凈組中HFrEF和2型糖尿病或前驅糖尿病患者的左心室體積顯著減小。有動物實驗顯示，恩格列凈可改善高血壓心衰大鼠模型的血流動力學和心臟纖維化。SGLT-2抑制劑改善心肌纖維化的機制目前尚未完全闡明。LEE等對心肌梗死大鼠的研究結果表明，SGLT-2抑制劑可激活活性氮氧化物介導的STAT3信號通路，增強M2巨噬細胞的活化，引起肌成纖維細胞浸潤和膠原沉積減少，減輕心肌纖維化。KANG等在對人類心臟成纖維細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可減弱轉化生長因子β1誘導的成纖維細胞活性和細胞介導的細胞外基質重塑，從而發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。
1.4 改善心腎效應
慢性腎臟疾病對心血管事件終點和心衰的預后具有極其重要的影響。除了血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的標準治療外，心腎綜合征的治療長期以來一直缺乏可以改善慢性腎臟疾病和心血管疾病患者預后的其他替代療法。而SGLT-2抑制劑有望填補這方面的空白。由于機體的自身調節(jié)作用，心衰患者的腎血流量顯著下降，引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）的激活，使腎臟出球小動脈強烈收縮，腎小球濾過壓顯著升高。SGLT-2抑制劑通過促進鈉排泄，使流經(jīng)遠曲小管致密斑的鈉濃度升高，從而引起入球小動脈血管收縮，并抑制RAAS的激活，減輕腎小球高濾過損傷，恢復受損的腎小球反饋機制。大型臨床試驗DAPA-CKD結果顯示，SGLT-2抑制劑達格列凈能顯著減少伴和不伴2型糖尿病的慢性腎臟病患者的腎衰竭風險，以及心血管死亡或心衰住院風險。對DAPA-CKD、DAPA-HF和EMPEROR-Reduced這三項大規(guī)模臨床試驗的回顧性分析顯示，無論是否伴有糖尿病，SGLT-2抑制劑均可改善慢性腎病和心衰患者的腎臟及心血管結局。
1.5 改善心室舒張功能
心室舒張功能障礙是HFpEF的重要特點，越來越多的證據(jù)表明SGLT-2抑制劑可改善心衰患者的心室舒張功能。一項對184例2型糖尿病合并HFpEF患者進行的臨床研究顯示，應用SGLT-2抑制劑治療12周后，經(jīng)胸超聲心動圖檢測發(fā)現(xiàn)患者的心室舒張功能得到改善。在對伴有左心室舒張功能不全的2型糖尿病患者進行的小型臨床研究中，與安慰劑組相比，SGLT-2抑制劑組患者治療24周后心室舒張功能顯著改善。在HFpEF患者中，冠狀動脈微血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，導致心肌一氧化氮（NO）生物利用度和蛋白激酶G（PKG）活性降低，從而造成左心室重構和功能障礙。KOLIJN等研究發(fā)現(xiàn)，在人和嚙齒類動物的HFpEF心肌中，經(jīng)恩格列凈治療后NO的生物利用度增加，導致cGMP水平升高和PKG活性增強，結果依賴于PKG的肌絲蛋白的磷酸化得以恢復，從而改善了患者的心室舒張功能。
1.6 改善心臟離子穩(wěn)態(tài)
心肌細胞質鈉離子及鈣離子濃度的升高，以及線粒體鈣離子濃度的降低，是心衰和心源性死亡的重要驅動因素。這是因為心衰患者心肌細胞內(nèi)鈉離子濃度的升高通過線粒體鈉鈣交換體促進線粒體內(nèi)鈣離子的排出，從而影響了機體的能量供需匹配機制，并破壞了機體線粒體抗氧化防御系統(tǒng)。BERTERO等提出，SGLT-2抑制劑可通過抑制肌膜鈉氫交換來降低衰竭心肌細胞的胞內(nèi)鈉負荷。有研究表明，恩格列凈可抑制人心肌細胞鈉氫交換體（sodium/hydrogen exchanger，NHE）活性，降低細胞內(nèi)鈉離子濃度。但另一項研究顯示，SGLT-2抑制劑不會抑制心臟NHE活性，治療劑量甚至更大劑量的恩格列凈對細胞內(nèi)鈉離子濃度均不會造成影響。由于上述關于SGLT-2抑制劑對心肌細胞離子穩(wěn)態(tài)影響的研究結果不一致，因此SGLT-2抑制劑對NHE的作用還有待進一步研究。
2 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑在2型糖尿病患者中的心血管結局研究
2015年發(fā)表的EMPA-REG OUTCOME研究是對7 020例伴有心血管疾病的2型糖尿病患者進行的多中心、隨機、雙盲的心血管安全性研究。該研究將患者分為服用安慰劑組、服用10或25 mg恩格列凈組，其主要復合終點包括心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致死性腦卒中；與安慰劑組相比，恩格列凈組的主要復合終點事件發(fā)生率顯著降低（HR=0.86，95%CI 0.74~0.99，P=0.04)，患者心衰住院和全因死亡風險亦明顯降低。
2017年公布的Canvas研究是一項評估SGLT-2抑制劑卡格列凈對2型糖尿病患者心血管事件影響的大型臨床試驗。該研究納入了10 142例有心血管高風險的2型糖尿病患者，結果顯示，與安慰劑組相比，卡格列凈組患者的主要復合終點事件發(fā)生率降低14%（HR=0.86，95%CI 0.75~0.97），心衰住院率降低33%（HR=0.67，95%CI 0.52~0.87）。
DECLARE-TIMI 58研究評估了達格列凈對伴有心血管疾病的2型糖尿病患者心血管結局的影響，其結果顯示，與安慰劑相比，達格列凈降低了心血管死亡率及心衰患者住院率。另有研究顯示，達格列凈降低了HFrEF患者45%的心血管死亡風險和41%的全因死亡率，降低了心衰患者再入院風險。DECLARE-TIMI 58研究的一項亞組分析顯示，達格列凈使高危2型糖尿病患者的房顫或心房撲動風險下降了19%（HR=0.81，95%CI 0.68~0.95，P=0.009）。
VERTIS CV研究顯示，埃格列凈用于2型糖尿病伴心血管疾病患者的治療可使心衰住院風險顯著降低（HR=0.70，95%CI 0.56~0.87）。
3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑對心衰療效的臨床研究
DEFINE-HF研究評估了達格列凈對伴和不伴2型糖尿病HFrEF患者的療效，這項試驗納入263例受試者，隨機接受達格列凈或安慰劑治療，12周后，接受達格列凈治療的患者健康狀況KCCQ-OS評分顯著高于安慰劑組，且NT-proBNP有臨床意義上改善者比例較安慰劑組更大，患者的健康狀況得到了改善。DAPA-HF研究結果顯示，與安慰劑相比，達格列凈給伴或不伴糖尿病HFrEF患者帶來的心衰惡化或心血管疾病死亡風險更低；達格列凈對于服用和未服用沙庫巴曲纈沙坦的患者同樣有效，聯(lián)合使用這兩種藥物可能進一步降低HFrEF患者的發(fā)病率和死亡率；在HFrEF患者的常規(guī)治療基礎上聯(lián)用達格列凈，可降低嚴重室性心律失常、心臟驟停或猝死的發(fā)生風險。EMPEROR-Reduced研究是一項評估恩格列凈在HFrEF患者中療效和安全性的隨機、雙盲試驗研究，其結果表明，接受心血管治療指南心衰推薦治療（包括利尿劑、RAAS抑制劑、腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑，以及必要時使用心臟裝置）的患者，無論其是否患有糖尿病，恩格列凈組的心血管死亡或心衰住院風險均低于安慰劑組。
到目前為止，還沒有找到可降低HFpEF患者發(fā)病率和死亡率的確切有效的治療方法，但當前的臨床研究提示SGLT-2抑制劑有可能成為HFpEF患者的新型治療藥物。SOLOIST-WHF研究表明，與安慰劑相比，索格列凈使糖尿病合并心衰患者的心血管死亡、因心衰住院和因心衰緊急就診風險明顯下降；亞組分析結果顯示，索格列凈能降低HFrEF患者和HFpEF患者的主要不良心臟事件發(fā)生風險（LVEF<50%組HR=0.72，95%CI 0.56~0.94；LVEF≥50%組HR=0.48，95%CI 0.27~0.86）。最近公布結果的EMPEROR-Preserved研究是一項評估恩格列凈在HFpEF患者中的療效和安全性的隨機、雙盲試驗，共納入5 988例受試者；研究結果顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈可降低伴或不伴糖尿病HFpEF患者的心血管死亡或因心衰住院的綜合風險（HR=0.79，95%CI 0.69~0.90，P<0.001）；恩格列凈組患者KCCQ-CSS評分顯著改善（分別在12、32和52周增加1.03、1.24和1.50，P<0.01）。PRESERVED-HF研究顯示，達格列凈可以改善HFpEF患者的健康狀況和運動功能。該研究共納入324例HFpEF患者，經(jīng)過12周治療后，達格列凈組比安慰劑組的KCCQ-CS評分平均增加5.8分（95% CI 2.3~9.2，P=0.001），6 min步行試驗平均增加20.1 m（95% CI 5.6~34.7，P=0.007）。但目前SGLT-2抑制劑對HFpEF患者治療作用的臨床證據(jù)仍不夠充分。
值得一提的是，還有學者提出由于新型冠狀病毒對心臟和腎臟的攻擊與糖尿病有相似之處，因此SGLT-2抑制劑未來可能在新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）的臨床處置中發(fā)揮積極作用。DARE-19研究是一項評估達格列凈針對COVID-19患者呼吸衰竭的療效和安全性的多中心、大型臨床研究，其結果顯示，服用達格列凈的患者心血管和腎臟事件的發(fā)生風險低于安慰劑組，且患者對藥物的耐受性良好。但由于缺乏更多可靠數(shù)據(jù)，SGLT-2抑制劑對COVID-19患者的療效和安全性還有待進一步研究。
4 不良反應
一項薈萃分析顯示，SGLT-2抑制劑會導致生殖器感染（RR=3.56，95% CI 2.84~4.46）、尿路感染（RR=1.06，95% CI 1.00~1.12）、糖尿病酮癥酸中毒（RR=2.23，95% CI 1.36~3.63）和血容量不足（RR=1.14，95% CI 1.06~1.23）的發(fā)生風險增加。作為接受SGLT-2抑制劑治療的糖尿病患者的嚴重不良事件，酮癥酸中毒的機制可能是由于SGLT-2抑制劑引起機體血糖水平降低，導致機體代謝底物轉變所致。一項多中心隊列研究結果證明了SGLT-2抑制劑與酮癥酸中毒風險增加有關，且以卡格列凈的不良反應最顯著。SHI等研究表明，埃格列凈和達格列凈增加了2型糖尿病患者的惡性腫瘤風險，但SGLT-2抑制劑與2型糖尿病患者惡性腫瘤之間的關系目前尚不清楚。此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局報道稱，服用SGLT-2抑制劑后，少量病例出現(xiàn)生殖器及其周圍區(qū)域嚴重感染，這種嚴重的罕見感染被稱為“Fournier壞疽”。
5 小結
心衰是由心功能不全引起的一種臨床綜合征，有很高的死亡率和再住院率，嚴重威脅全球數(shù)千萬人的生命健康，但目前缺乏能有效改善心衰患者預后、降低病死率的治療手段，尤其是對HFpEF患者。多項大型臨床研究表明，SGLT-2抑制劑對HFrEF患者(無論是否伴有糖尿病)有著明確的心血管益處，并且提示對HFpEF可能也有良好的治療效果，有望成為首個改善其預后的治療手段。隨著對SGLT-2抑制劑研究的不斷深入，其對心衰的作用機制和臨床療效將得到更進一步的闡明。
