作 者：吳盛粼，朱金秀，譚學(xué)瑞
作者單位：汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院
基金項(xiàng)目： 國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81900347）；廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2019A1515011817）
摘 要
糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病主要的心血管并發(fā)癥之一。氧化應(yīng)激、線粒體功能紊亂、炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、細(xì)胞凋亡和自噬均參與DCM的發(fā)生發(fā)展。越來(lái)越多的證據(jù)表明，心肌細(xì)胞凋亡與自噬水平的改變貫穿于DCM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，且二者之間的聯(lián)系可能在DCM的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。目前，尚無(wú)DCM的有效預(yù)防策略和治療靶點(diǎn)，而闡明DCM中自噬與凋亡的相互作用對(duì)DCM的治療意義重大。本文對(duì)DCM發(fā)病機(jī)制中自噬和凋亡的重要性以及二者的相互作用進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞
糖尿病；心肌病；糖尿病心肌病；自噬；細(xì)胞凋亡
引用格式：吳盛粼,朱金秀,譚學(xué)瑞.糖尿病心肌病中自噬與凋亡的相互作用[J]. 實(shí)用心電學(xué)雜志, 2021,30(4)：288-292.
糖尿病是當(dāng)今世界上最常見(jiàn)的代謝性疾病，發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的主要嚴(yán)重并發(fā)癥之一。1972年，Rubler等首次報(bào)道DCM。2013年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）、歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）與歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）將DCM定義為糖尿病患者在沒(méi)有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓的情況下出現(xiàn)的心室功能不全。DCM的早期心臟超聲改變?yōu)槭鎻埞δ芙档停赡馨橛行穆墒С＃湛s功能正常。1974年美國(guó)弗雷明翰心臟研究所報(bào)告了糖尿病患者心力衰竭發(fā)病率顯著升高——男性增加2倍，女性增加5倍，且發(fā)病率與年齡、高血壓、冠心病等其他危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。近幾年的研究表明，DCM與糖尿病患者心力衰竭的高發(fā)病率和高死亡率密切相關(guān)，這使DCM受到越來(lái)越多的關(guān)注。
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糖尿病心肌病與細(xì)胞凋亡
細(xì)胞凋亡是指由基因調(diào)控的細(xì)胞程序性死亡，對(duì)維持組織器官正常功能起著重要作用。DCM患者受高血糖、高血脂、炎癥等因素影響，導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡。雖然目前對(duì)DCM患者心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制已有一定的認(rèn)識(shí)，但具體的分子機(jī)制尚不明確。
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糖尿病心肌病與自噬
大部分研究表明，1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）誘導(dǎo)的DCM中，心臟自噬增強(qiáng)。T1DM的主要特征是胰島素缺乏和高血糖，已知胰島素可通過(guò)激活PI3K-Akt/PKB-mTORC1通路抑制自噬，而高血糖抑制心臟自噬。研究發(fā)現(xiàn)，在STZ誘導(dǎo)的T1DM小鼠模型中，利用免疫熒光、Western Blot、電鏡、免疫組化技術(shù)檢測(cè)心臟組織的自噬指標(biāo)，LC3Ⅱ、LC3Ⅱ/Ⅰ、溶酶體蛋白CTSD水平均明顯升高，提示自噬活性增強(qiáng)。但也有研究表明，STZ誘導(dǎo)和自發(fā)型OVE26的T1DM小鼠，其心臟自噬活性受到抑制。DCM中自噬的改變與能量變化密切相關(guān)。在生理?xiàng)l件下，ATP的主要來(lái)源是糖類（葡萄糖、乳酸）和脂肪酸。在供血不足的心臟中，缺氧導(dǎo)致線粒體氧化代謝水平下降，造成ATP產(chǎn)能不足。脂肪酸和葡萄糖需轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)才能產(chǎn)能，但在胰島素缺乏的T1DM心臟中，由胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporter 4，GLUT4）和轉(zhuǎn)運(yùn)體FAT/CD36不足，脂肪酸和葡萄糖不能通過(guò)細(xì)胞膜被吸收，心肌細(xì)胞能量不足，ATP減少和AMP增多會(huì)激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)啟動(dòng)自噬。
2.2 2型糖尿病與心臟自噬
關(guān)于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）誘導(dǎo)的DCM中心臟自噬如何改變及其機(jī)制，目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。T2DM的主要特征是血脂異常、胰島素抵抗、高血糖和（或）胰島素缺乏。迄今為止，關(guān)于T2DM中心臟自噬的研究較少，甚至有的研究結(jié)果完全相反。有研究提出，胰島素抵抗是T2DM的核心機(jī)制。最近的研究表明，胰島素抵抗與自噬相關(guān)缺陷密切相關(guān)，胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致胰島素信號(hào)下調(diào)，類似于T1DM，最終會(huì)增強(qiáng)自噬。在接受CABG的T2DM和非糖尿病患者的右心耳中，經(jīng)免疫熒光和Western Blot分析得出LC3B-Ⅱ、Beclin 1表達(dá)增加，p62減少，提示自噬增加，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也可得到相同結(jié)論。但也有研究提出相反的結(jié)論，認(rèn)為肥胖導(dǎo)致T2DM患者體內(nèi)細(xì)胞處于高營(yíng)養(yǎng)能量狀態(tài)，Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑被激活，從而激活磷酸化的mTOR激酶，導(dǎo)致自噬被抑制，還有其他相關(guān)研究支持此結(jié)論。Kanamori等研究表明，在T2DM中自噬體的形成增多，但電鏡觀察到的超微結(jié)構(gòu)自溶酶體形成減少，這可能是關(guān)于T2DM中的心臟自噬得出不同結(jié)論的原因之一。由此推知，上述研究中之所以會(huì)出現(xiàn)不同結(jié)果，其原因可能與檢測(cè)自噬的技術(shù)、時(shí)間及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)。不論是T1MD還是T2DM，其心臟自噬均發(fā)生改變；適當(dāng)調(diào)節(jié)自噬水平，對(duì)心肌細(xì)胞能起到重要的保護(hù)作用。
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糖尿病心肌病中細(xì)胞自噬與凋亡的相互作用
細(xì)胞自噬與凋亡是維持機(jī)體正常生存必不可少的，與糖尿病、心血管疾病等多種疾病及炎癥密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡與自噬均可引起細(xì)胞死亡，但自噬還與細(xì)胞存活相關(guān)。目前已有研究表明，細(xì)胞自噬與凋亡之間存在明顯的聯(lián)系。在DCM中，可能是通過(guò)調(diào)整細(xì)胞自噬水平來(lái)減少心肌細(xì)胞凋亡。
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總結(jié)
在DCM中，受高血糖、胰島素缺乏等因素的影響，心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡和自噬改變。細(xì)胞自噬與凋亡間存在緊密聯(lián)系。自噬能在一定程度上保護(hù)心肌細(xì)胞，減少其凋亡。目前對(duì)DCM尚無(wú)針對(duì)性的治療措施，盡管現(xiàn)在已經(jīng)對(duì)自噬與凋亡之間的機(jī)制有一定的認(rèn)識(shí)，但具體的分子機(jī)制尚未理清。明確細(xì)胞自噬與凋亡之間的關(guān)系及具體機(jī)制，可能為DCM的治療提供新的靶點(diǎn)。
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