日前，由國際精神病基因組學聯盟（PGC）牽頭，多所國內外知名研究單位參與，歷時4年完成的精神分裂癥基因組研究成果，在線發表在《自然》雜志上。該研究對近8萬名精神分裂癥患者和24萬名對照人群進行了全基因組遺傳變異研究，鑒定出287個與精神分裂癥相關的常見變異。研究通過精細定位和功能基因組分析，確定了120個疾病風險相關的基因（106個為編碼基因）和基因區。西安交通大學第一附屬醫院馬現倉和朱峰教授團隊參與了該項研究，為深入了解相關內容，我們采訪了朱峰教授。
導致精神分裂癥的原因是什么？這是《科學》雜志創刊125周年時公布的最具挑戰性的科學問題之一。約一半的患者對當前的抗精神病藥物治療不響應，因此，了解精神分裂癥的發生機制進而找到更有效的治療方法，成為全世界精神疾病研究者的共識。
與全世界科學家聯手攻關
記者
朱峰教授，您和團隊決定加入國際精神病基因組學聯盟（PGC）并參與此次研究，有什么樣的初衷呢？
朱峰：癌癥、神經退行性疾病、精神疾病等人類復雜疾病的發病過程漫長且機制復雜。過去20多年，學界探索這類疾病的一個重要經驗就是全世界攜手，組建“大兵團”，實現“殲滅戰”。從人類基因組計劃開始，集中一個國家、一個地區，甚至全球的力量，發起的類似研究計劃越來越多，比如美國的“癌癥登月計劃”和歐盟的“神經退行性疾病聯合研究計劃”。我們加入的PGC，則是一個聯合全球精神疾病研究專家集中攻關的全球研究聯盟。
近年來，隨著高通量檢測技術，如測序和質譜分析的快速發展，使我們對疾病機制的研究從傳統單個分子和通路這種盲人摸象式的研究方法，進展為基于多組學分析的整合和系統研究范式，這也是未來在精神疾病領域實現精準醫學的基礎。簡單來說，現在我們是千人用一藥，未來會進展為千人用十藥、百藥，甚至一人一藥，即個體化醫療。
像精神分裂癥這種復雜疾病，不同患者盡管臨床表現相似，但在病因和病理機制上卻是高度異質性的。在不同個體之間既有相似的發病環節，又有個體化的發病環節。系統全面地認識疾病的共性和個性問題，就需要大樣本研究，需要基于全球患者抽樣，才能全面描繪疾病發生的分子和細胞全景圖像。這是我們參與PGC的初衷。事實證明，當把全球樣本匯聚到一起后，之前在單一人群中無法發現的許多疾病風險基因被識別了。
理清腸腦軸與精神疾病的關系
記者
您最早主要從事精神分裂癥遺傳研究
現在又轉到精神分裂癥和腸道菌群的研究，為何有這種轉變呢？
朱峰：加入國際研究團隊一起研究，能夠讓我們跟上國際一流的研究趨勢。但同時，我們也需要開拓和推進自己獨特的研究方向。因此，2013年博士畢業后，我用兩年多時間將當時國內外精神分裂癥的研究方向進行了細致梳理。我發現從表觀遺傳、腦功能影像、單細胞測序，到干細胞分化的類腦器官等，精神分裂癥的研究方向五花八門，看起來都很有研究前景。
當時，腸腦軸還是一個很新的概念，很多同行對腸道菌群影響大腦的證據不以為然。同時，PGC對精神分裂癥基因組研究的樣本量已經達到數萬人，但是找到的遺傳位點僅能解釋30%的疾病風險。對此，我們猜測作為人體第二套基因組的腸道菌群基因組，在精神分裂癥發病中的作用未被重視。再加上對《自然》《科學》《細胞》《新英格蘭醫學雜志》《柳葉刀》《美國醫學雜志》這6本期刊上關于精神分裂癥研究論文的梳理，我與馬現倉教授反復討論，最終，我們將腸道菌群、腸腦軸與精神分裂癥的關聯作為團隊研究的主要方向。
確定了研究方向后，團隊啟動了全球首個精神分裂癥患者腸道菌群的宏基因組研究。經過3年攻關，團隊首次繪制出該疾病的菌種級宏基因組圖譜，找到了20多個精神分裂癥的風險腸道菌種和許多有神經調控作用的人腸道原籍菌株。相關成果分別發表在《自然通訊》和《分子精神病學》上。
研發精神疾病活體生物藥
記者
明確了腸道菌群與精神分裂癥的關系
未來對于臨床會有什么影響呢？
朱峰：2017年，當看到從精神分裂癥患者腸道分離的一株菌株能夠誘導小鼠出現明顯行為紊亂的數據后，我們就意識到，通過干預腸道菌群來治療精神疾病是有希望的。免疫系統是腸道菌群調節機體的一個重要方面。考慮到精神分裂癥患者存在系統免疫紊亂，我們團隊圍繞腸道菌群紊亂和精神分裂癥患者免疫異常之間的因果關系展開研究。
2021年11月，團隊關于精神分裂癥腸道—免疫—腦軸機制的研究成果發表在國際精神疾病領域知名期刊《分子精神病學》雜志上。這項研究描繪了精神分裂癥患者免疫功能受損的分子和細胞基礎，并提出先天免疫缺陷和腸道屏障受損可導致腸道細菌易位，進而促進先天免疫反應鈍化。這些發現給精神分裂癥患者的免疫和大腦異常的病理機制提供了全新解釋，為從腸道入手開發治療精神分裂癥的活菌藥物提供了多個潛在靶點。
既然腸道菌群能夠影響精神疾病的發生發展，那么從人體共生菌這座寶庫中尋找良藥一定是可行的。目前，我們團隊建成了全球規模靠前的精神疾病腸腦軸生物樣本庫（糞便、血清、外周血單個核細胞）和數據庫（功能磁共振數據、宏基因組數據、全基因組分型數據、單細胞轉錄組數據、免疫細胞轉錄組數據和臨床表型數據），累計樣本和數據20余萬份。利用機器學習方法，團隊建立了基于腸道菌群和血清代謝物的精神疾病和相關表型的預測方法，對精神分裂癥和抑郁癥的診斷準確度大于99.4%。
更為重要的是，依托這個生物樣本庫，我們建立了人體共生菌菌株庫，目前已入庫7000余個菌株，其中包括多個對焦慮、抑郁、系統炎癥和神經炎癥具有顯著改善作用的菌株。這些是我們未來開發活體生物藥的重要依托。活體生物藥是具有治療作用的口服活菌，包含單個菌株或多個菌株組合。在菌群的基礎研究上，我們和國外同行齊頭并進，但在活體生物藥研發上，我們已落后好幾年。所以，發展精神疾病新一代活體生物藥，是我們團隊下一階段的奮斗目標。
文：健康報記者 鄭穎璠
來源：健康報
