在全世界范圍內，男性的平均壽命都顯著低于女性，在某些地區男女平均壽命差異甚至超過10年 。這種生存壽命的性別差異，在動物界中也同樣被觀察到。有趣的是，研究人員觀察到閹割的公綿羊比起正常公綿羊的具有更年輕的“表觀遺傳衰老時鐘”。換句話說，通過閹割去除雄性激素，讓公綿羊雌性化，能夠延長它們的壽命。對古代宦官壽命的研究也發現了類似結論，例如朝鮮王朝（公元1392-1910年）的太監平均壽命比正常男性長14-19年。而在中國，歷代帝王平均壽命只有40歲，而服侍他們的太監平均壽命卻高達71歲。
難道對廣大男性同胞來說，“欲得長生，必先自宮”？
2022年12月2日，德國馬普衰老所呂宇軒博士等人在 Nature Aging 期刊發表了題為：Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan and responses to rapamycin 的研究論文。
該研究揭示了兩性之間壽命差異的原因和對抗衰老藥物反應不同的關鍵生物機制。同時，通過巧妙的實驗設計，在衰老模型果蠅上發現了通過轉換腸道的性別能延長個體的壽命。
該研究提出了一個可行的延長壽命的解決方案，希望能讓想要延長壽命的男士們安心放下手中的小刀。
呂宇軒博士
在前往德國馬普衰老生物學所工作前，呂宇軒在中山大學完成了本碩博的學習，在碩博期間，他在昆蟲生化專家徐衛華教授研究組利用昆蟲滯育（冬眠）作為一種長壽模型，研究如何通過改變自身代謝水平來延長壽命。
該論文的第一兼通訊作呂宇軒博表示，兩性不僅在壽命長度和衰老相關疾病發病率有明顯不同，而且在對很多已知有“抗衰老”成效的飲食、藥物、基因療法都表現出令人驚訝的差異。比如，許多研究顯示，雌性小鼠和果蠅對抗衰老藥物雷帕霉素反應更好，相對于雄性獲得更為顯著的壽命延長效果。反之，包括阿卡波糖等其它幾種抗衰老藥物則基本上只對雄性小鼠有作用。我們希望通過整合兩性各自的獨特優勢，令男性能活得和女性一樣長，而老年女性則能像同齡男性一樣健康。為了實現這一點，必須嘗試一些新穎的延壽療法。
2022年8月30日，呂宇軒博士等在 Nature Aging 期刊發表論文【2】，發現雷帕霉素的抗衰老作用可以通過在生命早期的短期治療來實現，而不會出現長期用藥時可能出現的副作用。詳情：這項研究提出了一種“懶人版”抗衰老救星：在青壯年早期短暫服用雷帕霉素（Rapamycin）能獲得與長期終身服用該藥物類似的延長壽命和減少衰老相關疾病的效果。呂宇軒博士告訴《生物世界》，無論從安全性，實用性，還是從經濟角度來說，開發出適合的短期治療衰老方案是未來趨勢。這個短期雷帕霉素方案，可能會是廣大不愿意大半輩子管住嘴或長期花資金購買抗衰老產品人士的救星。
眾所周知，性別差異是一個非常重要的科學問題，但由于兩性之間生理學和社會學差異的復雜性，包括在性染色體、性激素含量和社會行為上的不同，要找出調控對外界包括抗衰老藥物反應不同性別差異的關鍵生物機制實屬于“超綱難點”。因此，研究團隊嘗試利用衰老經典動物模型果蠅來挑戰這一科學難題。
前文提到，雌性果蠅比起其雄性同伴活得更長，并且雷帕霉素對其有更顯著的壽命延長作用。令人驚奇的是，研究團隊觀察到飼喂雷帕霉素對雌雄果蠅體內的雷帕霉素經典下游分子信號（p-S6K）水平都有相同的下調效果，說明兩性間衰老的延長效果差異很可能不是因為藥效動力學（PD）原因（圖1）。
圖1.雷帕霉素只對雌性果蠅起到壽命延長效果，即使藥物對雄性有著與雌性相同的下游信號抑制效果
有意思的是，雖然雌性果蠅活得更長，但在老年時的腸道腫瘤發生率顯著性地比同齡的雄性要高。說明雌性雖活得久，但在老年過程中卻需要忍受更多的老齡化疾病“折磨”。而雷帕霉素能有效的降低老年雌性的腸道腫瘤發生率，使其達到與沒有喂食雷帕霉素的老年雄性水平。可是，雷帕霉素并不能顯著改善原來就比較健康的老年雄性腸道（圖2）。
圖2.雌性果蠅在老年時更容易得腸道腫瘤，而喂食雷帕霉素能有效的降低老年雌性的腸道腫瘤發生率，使其達到與正常老年雄性的水平
進一步發現，雌性果蠅腸道的細胞自噬水平相對雄性來說較低，同時兩性間腸道細胞自噬水平差異與腸道細胞中的組蛋白蛋白含量密切相關。建立在研究團隊去年的研究發現基礎上，他們通過一系列相關實驗驗證發現腸道中組蛋白-自噬信號途徑可能是控制兩性對抗衰老藥物反應不同的關鍵。另外，研究團隊也調查了近幾年很火的腸道微生物群在衰老中的變化。發現雄性腸道具有比雌性高出一個數量級的差異，暗示了腸道微生物群可能也對兩性生物差異有一定影響。但是，結果也表示雷帕霉素延長壽命的效果可能不是因為腸道中微生物群的作用（圖3）。
圖3.腸道中組蛋白蛋白水平展示出性別差異和對雷帕霉素處理后不同的反應，反之腸道微生物群只展示出性別差異
最后，研究團隊運用巧妙的遺傳學手段，在不改變果蠅整體性別和影響其生殖能力的前提下，使腸道細胞性別轉換，培育出具有異性腸道的超級果蠅。令人興奮的是，原本對雷帕霉素沒反應的雄性，在獲得雌性腸道后對雷帕霉素有顯著反應，能延長約10%的壽命，且其體態和生殖能力并沒有受到影響。而另一方面，獲得雄性腸道的雌性即使在不使用藥物的情況下也同樣能長壽，其壽命能達到與普通使用雷帕霉素延壽的雌性一樣。
圖4. 通過被精確轉換腸道細胞性別而具有異性腸道的果蠅能獲得長壽的好處。
總而言之，這項研究不僅揭示了控制衰老壽命和對藥物反應這些性別差異的關鍵因素，也突破性發現僅僅轉換腸道的性別就能延長個體壽命。該論文的資深作者 Linda Partridge 教授表示，性別可能是抗衰老藥物有效性的一個決定性因素。了解具有性別特異性治療藥物的反應過程將推動個性化醫療更好的發展。
呂宇軒博士作為EMBO和瑪麗居里學者，在德國馬普衰老生物學所的建所所長兼英國皇家學會副主席Linda Partridge教授團隊中長期從事衰老的分子機制和藥物誘導長壽的機理研究，開發新一代精準靶向抗衰老方案。
近兩年分別在 Nature Aging 和 eLife 發表抗衰老藥物機制的封面研究論文【2、3】：
呂博士計劃近期將回國發展，如有相關交流合作興趣，歡迎聯系：Dryuxuanlu@outlook.com。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s43587-022-00308-7
2. https://www.nature.com/articles/s43587-022-00278-w
3. https://elifesciences.org/articles/62233
