成纖維細胞生長因子FGF（Fibroblast Growth Factors，FGFs）最初是以其成纖維細胞的有絲分裂能力命名的。FGF及其受體在動物界高度保守。在哺乳動物中，FGF家族包括23種多肽，它們調節多種細胞的遷移、增殖、分化、存活、代謝活動和神經功能。
FGF家族至少有20個成員，命名為FGF-1到FGF-20，但酸性FGF和堿性FGF是FGF-1和FGF-2的常用名稱，而角質形成細胞生長因子（KGF）是FGF-7的常用名稱。酸性FGF（aFGF）和堿性FGF（bFGF）是FGF的原型成員，因其等電點不同而得名。它們在氨基酸序列上有55%的同源性，大小相似。基于系統發育分析，FGFs可分為七個亞家族（圖1A）。也有研究提出存在8個FGF家族，FGF3形成一個單獨的“家族”，只有一個成員。
其中5個屬于旁分泌亞家族：FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9亞家族。FGF19亞家族是內分泌亞家族。FGF11亞家族在細胞內發揮作用。
已鑒定出四種獨立基因編碼的成纖維細胞生長因子受體（FGFRs）：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。他們是跨膜酪氨酸激酶受體，通過硫酸乙酰肝素或Klotho依賴性途徑介導FGF信號轉導。這些FGFRs是單鏈糖蛋白，由胞外區、跨膜區和胞內區組成。FGFRs的胞外區域包含三個免疫球蛋白樣結構域（D1-D3），在D1和D2結構域之間有一個富含絲氨酸的酸盒。跨膜區為跨膜螺旋，胞內區為酪氨酸激酶區（圖1B）。另外，還有FGFR家族的第五個成員FGFR樣1（FGFRL1），至少與一些分泌的FGF結合。FGFRL1缺乏存在于其他FGFRs中的細胞內酪氨酸激酶結構域，并拮抗FGFs的一些功能。
圖1. FGF家族及其受體
（A） 基于系統發育分析的小鼠和人類FGF家族及其亞家族劃分示意圖。請注意，小鼠有一個Fgf15，而人類有相關的FGF19，這在小鼠中并不存在。（B） 左圖：哺乳動物FGF受體的結構示意圖，包括B和C變體之間的差異。右圖：FGFR2b和FGFR2c變體的配體結合特異性。與這些受體變體結合的FGFs被指出。HSPG，硫酸乙酰肝素蛋白多糖；Ig，免疫球蛋白樣結構域；P，磷酸化酪氨酸殘基；TK，酪氨酸激酶結構域；TM，跨膜結構域。
旁分泌型FGFs主要通過肝素/硫酸乙酰肝素作為輔助因子激活FGF受體。內分泌FGFs主要通過αKlotho或βKlotho激活FGF受體。在神經功能中，內源性FGFs的作用與FGF受體無關。FGFRs有三個共同的特點：（1）重疊識別，使得一個FGFR受體能夠以相似的結合親和力與不同的FGFs結合；同樣，每個FGF能夠與不同的FGFRs結合；（2） FGFs與其受體的結合是細胞表面硫酸乙酰肝素或Klotho依賴性的；（3）同一受體基因通過mRNA的選擇性剪接，或通過蛋白細胞表面酶解可產生多種細胞結合或分泌亞型。FGFRs可能通過與其他表面受體競爭來調節對FGF的親和力。FGF亞家族及其對應的受體，包括受體變體，及親和力圖示如下圖2。
圖2. FGF及其對應受體
FGF受體基因家族由四個成員組成，FGFR1-FGFR4。其中，FGFR1–FGFR3的免疫球蛋白樣結構域III是配體結合特異性的重要決定因素，該部位會產生兩個主要剪接變體，標記為b和c，與FGF的親和力不同。
雖然FGF最初是以其成纖維細胞的有絲分裂能力命名的，但有些FGF根本不能誘導成纖維細胞生長。FGF-FGFR復合物通過多種組織中復雜的信號轉導途徑調控多種細胞的遷移、增殖、分化、存活、代謝活動和/或神經功能。
FGF信號參與胚胎發育的多個過程的調控，包括受精卵著床、原腸胚形成、形態發育和器官形成。
FGF參與血管生成、傷口愈合、組織修復，器官再生。
內分泌FGF19亞家族成員通過結合特定的組織依賴性Klotho蛋白來調節膽汁酸、膽固醇、葡萄糖、維生素D和磷酸鹽的平衡。
一些FGF成員是癌基因產物，例如FGF-3（int-2）、FGF-4（hst-1、K-FGF）、FGF-5和FGF-6（hst-2）。
FGF基因突變會導致各種發育、代謝和神經系統疾病和癌癥。
這些不同的生物學功能可能使FGF信號有利于治療許多人類疾病，包括先天性顱縫骨病、侏儒綜合征、Kallmann綜合征、聽力損失、低磷血癥和各種類型的癌癥。內分泌FGF亞家族成員可用于治療慢性腎病、肥胖和胰島素抵抗。
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· Hui Q, Jin Z, Li X, Liu C, Wang X. FGF Family: From Drug Development to Clinical Application. Int J Mol Sci. 2018 Jun 26;19(7):1875.
· Maddaluno L, Urwyler C, Werner S. Fibroblast growth factors: key players in regeneration and tissue repair. Development. 2017 Nov 15;144(22):4047-4060.
