強直性脊柱炎（AS）因無法治愈，被認為是一種“不死的癌癥”。傳統治療策略，1/3患者無效。IL-17抑制劑的出現，給AS患者帶來新希望。然而，抑制IL-17后福禍相依，感染風險或隨之增加。
2022年4月，發表在《Inflammopharmacology》的一項Meta分析顯示，IL-17抑制劑治療AS患者，黏膜感染和機會性感染風險增加。
AS是一種以骶髂關節炎癥、脊柱炎、附著點炎和關節強直為特征的慢性炎性風濕病。最常見的表現是骶髂關節和脊柱疼痛和強直。臨床常采用Bath強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI）和包括C反應蛋白（CRP）在內的強直性脊柱炎疾病活動評分（ASDAS）評估疾病活動。這種疾病在20～30歲的年輕人中更常見。
雖然AS的確切病因尚不清楚，然而，到目前為止，這一未知之謎中的許多片段已被發現，包括與HLA-B27、腸道炎癥和腸道菌群的強相關性。越來越多的研究發現，免疫細胞和細胞因子在AS發病中發揮作用，科學界對炎癥在AS發病中的作用的認識也越來越清晰。最好的例子是白細胞介素（IL）-17和腫瘤壞死因子（TNF）發揮關鍵作用。傳統療法（如非甾體抗炎藥）對1/3的AS患者無效，甚至有嚴重的副反應。針對特定細胞因子的生物療法，是AS患者的一種新的治療選擇。當前認為，IL-17抑制劑是AS患者有希望實用的治療方法。
IL-17是一種古老的促炎性細胞因子，其在抗菌免疫應答和組織屏障表面組織修復中發揮重要作用。IL-17有6種不同的形式，包括IL-17A、B、C、D、E和F。有趣的是，IL-17家族的每個成員由基因組上不同的位點編碼（IL-17A和F在6p12號染色體上，17B在5q32-34號染色體上，17C在16q24號染色體上，17D在13q11號染色體上，17E在14q11.2號染色體上），并有不同的細胞表達模式。首先是IL-17A同源二聚體，其次是IL-17A/F異源二聚體和IL-17F同源二聚體，炎癥效應最強。
IL-17受體由5個成員組成：IL-17受體（IL-17R）A、B、C、D和E。IL-17主要由Th17細胞生成，它在細胞免疫反應和抵御細菌和真菌中必不可少。廣泛的先天和適應性免疫細胞可產生這種細胞因子，包括CD8+T、組織駐留記憶（TRM）T、γ/δT、黏膜相關不變T（MAIT）、不變自然殺傷T（NKT）細胞、中性粒細胞、肥大細胞和第3群先天淋巴細胞。已經證明AS患者的關節中中性粒細胞分泌IL-17。此外，與骨關節炎患者相比，AS患者的小關節中分泌IL-17的細胞顯著增加。AS患者的血清IL-17水平也明顯高于健康人群。血清IL-17水平與疾病活動度呈顯著正相關。
IL-17可以影響許多免疫和非免疫細胞，并誘導其他促炎細胞因子（IL-1，IL-6，TNF）和集落刺激因子（CSFs）的分泌。IL-17A的其他重要活性包括骨髓中成熟中性粒細胞的分化（粒細胞生成）動員。此外，IL-17在針對細胞外病原體（包括細菌和真菌）的黏膜免疫發生中具有重要作用。IL-17可以誘導抗菌肽分泌，這對確保黏膜表面功能是必要的。IL-17及其相關途徑在控制真菌感染（如念珠菌病）方面很重要。因此，IL-17的最大風險可能是增加黏膜被細胞外病原體和真菌感染的風險。
目前，許多臨床研究中使用了IL-17抑制劑。其他的選擇為IL17R抑制劑，已被證明與一些嚴重不良事件相關。首次批準用于AS的IL-17抑制劑包括司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、Bimekizumab、Brodalumab和netakimab（BCD-085），還有其他IL-17 （IL-17R）抑制劑處于不同臨床研究階段。司庫奇尤單抗是一種完全人免疫球蛋白G（IgG）1 kappa單克隆抗體，與IL-17A具有高親和力。
依奇珠單抗是一種人源化IgG4單克隆抗體，可選擇性結合IL-17A，已批準用于治療銀屑病。Bimekizumab是IL-17A和IL-17F的雙重抑制劑，是一種人源化IgG1單克隆抗體。Brodalumab是一種抗IL-17RA的人源單克隆抗體，netakimab（BCD-085）是一種可與IL-17A結合人源化單克隆抗體。
傳統上，免疫相關不良事件（IRAE）一詞一直用來指與免疫檢查點抑制劑（ICIs）相關的副作用。而與免疫系統相關的不良事件并不局限于增加其活性，降低其活性也會導致嚴重感染、血液異常，甚至惡性腫瘤的發生風險。這些AEs可影響多個器官，包括肝臟、肺、皮膚、胃腸道、內分泌系統、神經系統和肌肉骨骼系統。
發表在《Inflammopharmacology》的該項Meta分析，旨在考察AS患者使用IL-17抑制劑相關的IRAE風險，幫助臨床決策者對患者進行更準確地監測，也可以用于未來的臨床研究更好地識別這些風險。
檢索CENTRAL、PubMed、Scopus、谷歌學術、臨床試驗注冊中心和ICTRP截至2021年2月的隨機臨床試驗（RCT）和非RCT。評估了與安慰劑或無藥物對照相比，接受IL-17抑制劑治療患者的irAEs風險。報告了IL-17抑制劑在幾個不同時間點的irAEs 的研究中，研究人員比較了報告irAEs的發生病例數目/100患者-年。根據藥物劑量和類型進行亞組分析。
納入13項研究，包括1848名接受IL-17抑制劑（司庫奇尤單抗，依奇珠單抗，Bimekizumab和netakimab）治療的AS患者和764名接受安慰劑的參與者。
IL-17抑制劑治療組患者部分免疫功能相關AEs的風險明顯高于安慰劑組，包括感染和侵襲（風險差值RD = 0.09，P=0.02）、鼻咽炎（RD = 0.04，P＜0.001）、機會性感染（RD = 0.01，P=0.04）和中性粒細胞減少（RD = 0.04，P=0.03）。
此外，Cochran Q檢驗結果顯示，感染和侵襲（P＜0.001，RCTs）、上呼吸道感染（P＜0.001，非RCTs）、尿路感染（P＜0.001，非RCTs）和腹瀉（P＜0.01，RCTs）等部分AEs發生隨時間存在顯著差異。
因此，在接受IL-17抑制劑治療的患者中，最常見的免疫系統相關AEs是黏膜感染和機會性感染。
該項對1848名接受IL-17抑制劑（SEC、IXE、BIM和NTK）治療的AS患者和764名接受安慰劑的參與者的Meta分析顯示，IL-17抑制劑治療患者一些與免疫功能相關AEs的風險顯著高于安慰劑組，包括感染和浸染、鼻咽炎、機會性感染和中性粒細胞減少。
另外，對MEASURE-1項目的數據分析結果顯示，盡管對司庫奇尤單抗治療的患者進行了監測和隨訪，但隨著時間推移，一些AEs的發生存在顯著差異，包括感染和侵襲、嚴重感染、上呼吸道感染、尿路感染、鼻咽炎、流感、腹瀉、克羅恩病和中性粒細胞減少癥。
IL-17家族成員是免疫系統的重要武器，有助于維持黏膜免疫功能的平衡。該細胞因子通過刺激防御素等抗菌肽的分泌，加強上皮細胞的黏附，發揮其對黏膜的保護作用。同時，隨著細胞外病原體的入侵，或與上皮屏障共生失調，ILC3s和Th17細胞分泌大量IL-17，觸發上皮細胞的宿主防御和組織修復。因此，靶向IL-17可能會增加特定細胞外病原體入侵黏膜屏障的感染風險。
在該項Meta分析中，與預期的一樣，在接受IL-17抑制劑治療的患者中，某些感染的風險明顯更高。治療組的總感染風險比安慰劑組高9%。然而，藥物類型分析顯示，這些影響與IXE的相關性大于SEC。此外，IL-17抑制劑組發生鼻咽炎的風險為4%，機會性感染（念珠菌病和皰疹感染）的風險高達1%。對這兩個AEs的亞組分析顯示，使用司庫奇尤單抗與鼻咽炎風險更高相關，且劑量高于80 mg/kg時機會性感染風險可能更高。
此外，對MEASURE-1中360名參與者（包括研究期間至少使用單劑量司庫奇尤單抗的所有患者）進行的分析顯示，在研究52周內報告感染的病例數少于第104周和第156周。此外，在208周結束時，接受治療的AS患者上呼吸道感染和流感的發病率高于前幾周。在第5年腹瀉和尿路感染風險高于前幾年，鼻咽炎發病率在第5年最高。
雖然CRP是評估感染最重要的指標之一，但該項分析顯示，接受治療的AS患者（75和150 mg SEC）CRP水平明顯較低，當然這與臨床狀況改善一致。IL-17可誘導IL-6的產生，IL-6是肝臟分泌急性期蛋白的主要刺激因素。因此，CRP水平較低可能更多是由于對其產生的刺激減少所致。因此，在監測IL-17抑制劑治療患者感染是要考慮到上述幾點，CRP和其他可能的急性期蛋白可能不是感染的良好指標，應更加謹慎判斷。
IL-17的另一個重要活性是粒細胞生成（從人骨髓祖細胞分化為中性粒細胞）。該功能與G-CSF和干細胞因子表達增加有關。在宿主防御細胞外病原體的過程中，粒細胞生成至關重要。此外，中性粒細胞是先天性免疫對抗細胞外細菌的重要組成部分，其減少可導致嚴重感染。
該分析顯示，接受IL-17抑制劑治療的患者發生中性粒細胞減少癥（1～4級）的風險比安慰劑組高4%，這證實了IL-17對粒細胞生成的影響。然而，依奇珠單抗的亞組分析表明，觀察到的中性粒細胞減少與該藥相關性，可能比其他IL-17抑制劑更強烈。因此，由于IL-17在黏膜防御和粒細胞生成中具有重要作用，所以靶向IL-17可能增加了黏膜被細胞外病原體和真菌感染的風險。
還應該注意的是，一些與黏膜免疫相關的常見疫苗中，IL-17抑制劑治療的AS患者對疫苗接種的應答可能不同于健康人群。
總之，該項Meta分析顯示，IL-17抑制劑治療的AS患者可能存在黏膜和真菌感染的風險，包括上呼吸道感染、胃腸道疾病和念珠菌病。該分析結果對其他免疫疾病，如過敏（包括過敏和皮膚疾病）、惡性腫瘤和一些血液學疾病（如白細胞減少和血小板減少等）沒有統計意義。雖然在亞組分析中觀察到顯著的RDs，但實際上應謹慎做出最終決定。首先一點，只對納入的兩三項研究進行分析，結果缺乏足夠的可信度；此外，一些研究中AEs的數量較少，以及IL-17抑制劑的劑量不同，可能會導致結論的偏差。
根據本研究結果，可以說，IL-17抑制劑治療的患者最常見的AEs可能是細菌和真菌感染，是由于對IL-17的直接抑制和該細胞因子下游效應降低。因此，由于這些生物藥物具有良好的療效，隨著對AS患者更好管理感染和控制對中性粒細胞減少癥，IL-17抑制劑有望成為有效、高效、完全安全的AS治療藥物。
（選題審校：田盼輝 編輯：余霞霞）
（本文由北京大學第三醫院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環球醫學資訊編輯完成。）
參考資料：
Inflammopharmacology. 2022 Apr;30（2）:435-451.
Immune-related adverse events（irAEs）in ankylosing spondylitis（AS）patients treated with interleukin（IL）-17 inhibitors: a systematic review and meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35188599/
