年紀大了，很多人都會補補鈣，或再吃點維生素D，來保護自己的一把老骨頭。但這種很平常的行為最近卻被打臉，2022年7月，發表在《N Engl J Med》的一項隨機對照研究顯示，中老年健康人群，補充維生素D3恐不能預防骨折。
骨折是嚴重的公共衛生問題，尤其是在老年人。據估計，5360萬美國人患有骨質疏松癥和/或骨量低下。此外，在美國，每年有200萬骨質疏松性骨折發生，預計到2040年，這一數字將超過每年300萬，每年的相關花費超過950億美元。作為促進骨骼健康的一種手段，廣泛推薦普通人群補充維生素D。1999年~2012年，美國成年人維生素D補充劑的使用率從5.1%增加至19%。然而，這些補充劑是否能預防骨折，數據相互矛盾。
通過增加腸道鈣吸收、減少繼發性甲狀旁腺功能亢進和減少骨轉換，維生素D可用來維持骨骼健康和改善骨礦化。此外，已經確定，在骨骼中存在維生素D受體和1,25-二羥維生素D的腎外激活，并與成骨細胞祖細胞的形成有關，這表明在其骨形成中起作用。
2011年，美國醫學研究所（IOM）推薦膳食營養中每日補充維生素D 600～800 IU，相當于總25-羥基維生素D水平至少為每毫升20ng，以滿足97.5%人群的骨健康需求。其他協會或基金會建議，50歲或以上成年人每天攝入至少維生素D 800～2000 IU，以讓25-羥基維生素D水平至少達到每毫升30ng。
考察補充維生素D對骨折影響的隨機對照研究結果不一致，有益、無效或有害的證據都有。為何造成這些差異？可能由于團注給藥、維生素D與鈣同時服用以及樣本量小等所致。在美國人群中，沒有大型隨機對照研究考察每日單獨補充維生素D（不同時服用鈣）預防骨折的效果。
隨機對照研究的系統評價和薈萃分析提出疑問，即補充維生素D一級預防骨折是否有益。2021，美國預防醫學工作組發現，25-羥基維生素D水平低下的社區成年人補充維生素D，對骨折發病率沒有影響。IOM發現，25-羥基維生素D水平無論是低還是高，都會增加骨折風險，并強調需要更多大型隨機對照研究對此進行分析。
2022年7月，發表在《N Engl J Med》的一項VITAL（Vitamin D and Omega-3 Trial）研究的輔助研究，考察了補充維生素D3的骨折風險是否低于安慰劑。
VITAL是一項二乘二析因、隨機、對照研究，考察了美國≥50歲男性和≥55歲女性補充維生素D3（每天2000 IU）、n?3脂肪酸（每天1g）或兩者都有，是否有助于預防癌癥和心血管疾病。不基于維生素D缺乏、低骨量或骨質疏松癥招募參與者。參與者通過年度調查問卷報告事件骨折，并通過集中病歷審查進行判斷。
主要終點指標為總體骨折、非椎體骨折和髖部骨折。比例風險模型用于評估意向治療分析中的治療效果。
在25871名參與者（50.6%的女性[13085/25871]，20.2%的黑人[5106/25304]）中，中位隨訪5.3年，1551名參與者確診了1991次骨折。
與安慰劑相比，補充維生素D3對總體骨折（維生素D組：12927名參與者，769人發生骨折；安慰劑組12944名參與者，782人發生骨折；風險比為0.98；95%置信區間[CI]為0.89～1.08；P=0.70）、非椎體骨折（風險比為0.97；95%CI為0.87～1.07；P=0.50）或髖部骨折（風險比，1.01；95%CI，0.70～1.47；P=0.96）沒有顯著效果。
根據基線特征，包括年齡、性別、種族或民族、體重指數或血清25-羥基維生素D水平，治療效果沒有改變。在親本試驗（parent trial）中評估的不良事件，組間沒有實質性差異。
由此，作者認為，在未選擇是否存在維生素D缺乏、骨量低下或骨質疏松癥的普通健康中老年人中，與安慰劑相比，補充維生素D3不會顯著降低骨折風險。
有人認為，補充維生素D3可能僅限于25-羥基維生素D水平較低人群才有效果。據報道，黑人成年人、肥胖者、絕經后女性、老年男性和髖部骨折老年人中，維生素D缺乏的發生率較高。然而，上述研究結果表明，對不同的種族或民族、BMI或年齡群體，補充維生素D3骨折的影響，沒有任何差異。
雖然研究隊列中的大多數參與者可能已經達到骨骼健康所需25-羥基維生素D水平（平均基線25-羥維生素D水平，30.7±10.0ng/mL），但VITAL研究規模足夠大，可以根據基線25-羥基維生素水平對參與者進行分層。根據不同的25-羥基維生素D閾值，研究人員發現各組的骨折發生率沒有顯著差異。在事后分析中，研究人員發現，在相對數量不多的基線25-羥基維生素D水平低于12ng/mL的參與者（401名參與者）中，補充維生素沒有獲益。同樣，在荷蘭進行的一項研究也表明，補充維生素D（每天400 IU）對維生素D水平極低老年人的髖部或周圍骨折沒有影響。
在事后分析中，研究人員還發現，高骨折風險參與者（即服用骨質疏松藥物的參與者[1240名]或有脆性骨折病史的參與者[2578名]）的骨折發生率，組間沒有顯著差異。其他隨機對照研究和薈萃分析表明，維生素D和鈣聯合用藥可中度降低骨折風險。然而，在事后分析中，研究人員發現20.0%的補鈣者也沒有實質性差異。
在VITAL研究中，研究者發現補充維生素D不會影響意外跌倒風險以及骨密度或結構的變化。但確實發現，在基線游離25-羥基維生素D水平低于中位數的參與者中，補充維生素D3對脊柱和全髖關節骨密度有輕微益處。VITAL正在進行的研究，評估了基線的游離25-羥基維生素D水平，或者維生素D吸收、代謝或受體功能的遺傳變異，是否可以確定哪一組患者可能從補充維生素D中獲得改善骨折結果的益處。
本研究的優勢包括樣本量大、樣本多樣性和依從性高。事件骨折得到判斷和確診。根據CDC制定的標準，測量和校準25-羥基維生素D水平。
但這項研究也有局限性。研究人員只評估了一種維生素D劑量，該研究的目的不是考察維生素D缺乏者補充維生素D的效果。只有一小部分參與者（2.4%）的維生素D水平低于12ng/mL。在預先選擇的維生素D缺乏人群中，考察與安慰劑相比維生素D對骨折的影響，既不可行也不符合倫理。未對次要、探索性或親本試驗（parent trial）終點的多樣性進行調整。此外，研究結果可能不適用于患有骨質疏松癥或骨軟化癥的成年人，或是收容機構的老年人。
總之，在這項隨機對照研究中，在未選擇是否為維生素D缺乏癥、骨量低下或骨質疏松癥的普通的健康中老年人中，與安慰劑相比，補充維生素D3并沒有降低總體骨折、非椎體骨折或髖部骨折的風險低。
（選題審校：應穎秋 編輯：常路）
（本文由北京大學第三醫院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環球醫學資訊編輯完成。）
參考資料：
N Engl J Med, July 28, 2022
Supplemental Vitamin D and Incident Fractures in Midlife and Older Adults
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2202106/suppl_file/nejmoa2202106_data-sharing.pdf
