2002年Alain Cribier首次將經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）應(yīng)用于臨床。此后，隨著臨床經(jīng)驗和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，經(jīng)導(dǎo)管瓣膜病治療已成為瓣膜病治療的重要手段之一。
基于PARTNER研究，2012年ESC/EACTS指南和2014年AHA/ACC指南將TAVR作為經(jīng)心臟團隊評估不能耐受外科主動脈瓣置換術(shù)（SAVR）的有癥狀的重度主動脈瓣狹窄的老年患者的Ⅰ類推薦（B級證據(jù)），對外科手術(shù)高風(fēng)險的患者，兩個指南均將TAVR作為Ⅱa類推薦（B級證據(jù)）。PARTNER研究使用的是球囊擴張型TAVR置入系統(tǒng)EdwardsSapien。CoreValve U.S. Pivotal研究使用自膨脹型TAVR置入系統(tǒng)CoreValve。研究表明，高危患者接受TAVR治療后1年全因死亡率低于SAVR，進一步肯定了TAVR的治療價值。近年來經(jīng)導(dǎo)管瓣膜病治療進展迅速，本文對2017年和2018年的研究進展做一簡述。
（一）適應(yīng)證擴展
1.外科手術(shù)中度風(fēng)險的有癥狀的嚴(yán)重主動脈瓣狹窄在過去的幾年中，PARTNER 2A和S3i試驗在手術(shù)中危患者的研究結(jié)果證實，主要終點1年全因死亡率TAVR至少不劣于SAVR或優(yōu)于SAVR。2017年發(fā)表的SURTAVI研究將1746例有癥狀的嚴(yán)重主動脈瓣狹窄、外科手術(shù)中度風(fēng)險患者隨機分為TAVR組（864例，使用CoreValve）和SAVR組（796例），其主要復(fù)合終點（24個月全因死亡率、致殘性卒中發(fā)生率）無顯著差別（12.6% vs.14.0%，差值的95% CI -5.2%～2.3%）；急性腎損傷（1.7% vs. 4.4%，差值95% CI-4.4%～1%）、新發(fā)生或加重的心房顫動（12.9%vs.43.4%，差值95%CI-14.7%～-26.4%），SAVR較TAVR發(fā)生率高；但大血管并發(fā)癥（6.0% vs.1.1%，差值95% CI-3.2%～-6.7%）和需植入永久性起搏器患者（25.9% vs.6.6%，差值95% CI-15.9%～-22.7%），TAVR組高于SAVR；1年時，中度至重度瓣周漏發(fā)生率TAVR高于SAVR（5.3%vs.0.6%，差值95% CI -2.8%～-6.8%）。該研究表明，對中度手術(shù)風(fēng)險的重度主動脈瓣狹窄患者TAVR可作為SAVR的替代治療。SURTAVI研究加上已公布的PATNER2A、S3i以及CoreValve U.S. Pivotal研究中所包含的部分中危患者的研究結(jié)果，為TAVR應(yīng)用于手術(shù)中危的重度主動脈瓣狹窄患者提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
2.外科手術(shù)低風(fēng)險的有癥狀嚴(yán)重主動脈瓣狹窄2015年發(fā)表的NOTION研究是目前唯一一項在外科手術(shù)低危患者中比較TAVR與SAVR的隨機對照研究。該研究共入選280例患者，平均年齡79.1歲，81.0%為手術(shù)低危患者，STS評分TAVR與SAVR兩組無差別（2.9分vs.3.1分，P＞0.05），1年全因死亡、卒中、心肌梗死復(fù)合終點發(fā)生率（13.1% vs.16.1%，P＝0.43）及全因死亡率（4.9% vs.7.5%，P＝0.80）均無顯著差異，TAVR組永久起搏器置入率（34.1% vs.1.6%，P＜0.001）和中-重度瓣周漏發(fā)生率較高（1年時：15.7% vs. 0.9%，P＜0.001）。TAVR在手術(shù)低危患者的價值仍需進一步研究。
3.二葉瓣主動脈瓣狹窄二葉瓣主動脈瓣狹窄曾被排除在TAVR臨床試驗之外，主要擔(dān)心置入人工瓣膜后出現(xiàn)不對稱的瓣膜擴張、置入瓣膜貼壁不良或功能失調(diào)、瓣周漏、瓣環(huán)破裂或主動脈夾層等情況。最近發(fā)表的兩項研究，對TAVR用于二葉瓣主動脈瓣狹窄的安全性有重要意義。Yoon等報告了一項二葉瓣主動脈瓣狹窄TAVR注冊研究，該研究納入561例來自33家中心因二葉瓣主動脈瓣狹窄行TAVR的患者，用傾向評分匹配方法與546例三葉瓣主動脈瓣狹窄患者1年和2年的療效進行比較。研究結(jié)果表明，二葉瓣主動脈瓣狹窄患者術(shù)中轉(zhuǎn)行SAVR的比例較三葉瓣主動脈瓣狹窄高（2%vs.0.2%，P＝0.006），主動脈根部損傷（1.6% vs.0，P＝0.004）、置入兩個瓣（4.8% vs.1.5%，P＝0.002）和中-重度瓣周漏（10.4% vs.6.8%，P＝0.04）比例高于三葉瓣主動脈瓣狹窄患者。值得注意的是，上述差別在置入新一代瓣膜裝置（如Sapien 3和Lotus）后不明顯。30天全因死亡、卒中或大血管并發(fā)癥無顯著差別。2年累積全因死亡率在二葉瓣與三葉瓣主動脈瓣狹窄組無顯著差別（17.2% vs.19.1%，P＝0.28）。Sannino等報告了兩個中心77例有癥狀的二葉瓣主動脈瓣狹窄患者與735例三葉瓣主動脈瓣狹窄患者行TAVR治療的療效比較，手術(shù)成功率、手術(shù)即刻死亡率、30天心血管和全因死亡率、1年全因死亡率兩組均相似，中-重度瓣周漏兩組也無顯著差別。
我國二葉瓣主動脈瓣狹窄所占比例較高，在國產(chǎn)TAVR裝置VENUS-A注冊臨床試驗納入的101例患者（平均年齡75.4歲）中，二葉瓣占45.4%（44/97），三葉瓣占54.6%（53/97）。瓣膜置入成功率在二葉瓣與三葉瓣之間無顯著差別（79.5%vs.86.8%，P＝0.06）；瓣環(huán)破裂及其他并發(fā)癥；中度及重度瓣周漏兩者無顯著差別（11.4%vs.6.0%，P＝0.56）；30天病死率（6.8% vs.3.8%，P＝0.50）和2年累積存活率（90.9% vs.88.6%，P＝0.72）亦無顯著差別。該臨床試驗研究結(jié)果表明，在經(jīng)過選擇的二葉瓣主動脈瓣狹窄患者行TAVR手術(shù)是可行的，二葉瓣主動脈瓣狹窄的TAVR技術(shù)值得進一步研究。
4.瓣中瓣TAVRWebb等報告了PARTNERⅡ試驗中對退化的外科植入人工瓣施行瓣中瓣TAVR的患者，這些高危患者應(yīng)用23mm或26mm Sapien XT行瓣中瓣TAVR。在365例患者中，術(shù)中均無死亡，30天全因死亡率2.7%，心血管死亡2.5%，1年全因死亡率12.4%，心血管死亡率9%；34.3%患者在術(shù)后第一次隨訪時心臟超聲測跨瓣壓差≥20mmHg，這些患者其術(shù)后1年死亡率高于壓差＜20mmHg的患者（16.7% vs.7.7%，P＜0.01）；中-重度主動脈瓣反流發(fā)生率（全部為瓣周漏）在術(shù)后30天為3.2%，術(shù)后1年為1.9%。該研究表明在手術(shù)高風(fēng)險的主動脈瓣退行性改變的患者，瓣中瓣TAVR是可行的，但其真正獲益的程度在缺乏對照組的情況下還難以確定。
（二）瓣葉血栓
TAVR和SAVR術(shù)后，置入的人工瓣膜可出現(xiàn)瓣葉增厚，但其臨床意義直至最近才揭曉。Chakravarty等的研究在術(shù)后對患者進行CT掃描，根據(jù)至少1個瓣葉在最大開放時的運動幅度，將瓣葉運動定義為正常、輕度減低（減低＜50%）、中度減低（減低50%～70%）、嚴(yán)重減低（減低＞70%）或無運動（運動消失）。在890例患者中，106例（12%）發(fā)現(xiàn)亞臨床瓣葉血栓，服用抗凝藥者（新型口服抗凝藥或華法林）較雙聯(lián)抗血小板治療者瓣葉血栓發(fā)生率低（4% vs.15%，P＜0.001）。CT掃描后開始口服抗凝藥者亞臨床瓣葉血栓全部消失，而未口服抗凝藥者91%血栓持續(xù)存在。亞臨床瓣葉血栓患者主動脈跨瓣壓差＞20mmHg較多，并且壓差增加＞10mmHg者（占14%）較瓣葉運動正常者多（1%，P＜0.0001）。短暫腦缺血發(fā)作（TIA）在亞臨床瓣葉血栓組更常見（4.18/100人·年vs 0.60/100人·年，P＝0.0005），而兩組卒中發(fā)生率相似。
Sondergaard等將瓣葉增厚和運動分類為低衰減（hypoattenuation）瓣葉增厚（HALT）或低衰減-影響運動（HAM）。如果應(yīng)用二維多平面重建瓣葉接合（coaptation）在舒張期清晰可見，CT診為HALT；如果瓣葉偏移以瓣架直徑為準(zhǔn)減少＞50%，則定義為HAM。Sondergaard報告的104例患者中，HALT 32例（38.1%），HAM 17例（20.2%）。前瞻性分析顯示，口服抗凝藥物者與抗血小板治療者比較進展少，但維持慢性口服抗凝藥物不能預(yù)示消退。
Hafiz等在MAUDE數(shù)據(jù)庫搜索出30例因瓣葉血栓形成引起的瓣膜結(jié)構(gòu)功能失調(diào)患者，大多（60%）發(fā)生在TAVR后第一年，臨床表現(xiàn)主動脈瓣狹窄（53.3%）、反流（23.3%）、兩者兼有（13.3%）或卒中/TIA。瓣葉血栓形成大多采取逐步升級的抗血小板或抗凝治療（30%）、瓣中瓣TAVR（16.7%）或外科手術(shù)（46.7%）。
上述研究表明，瓣葉血栓臨床結(jié)局不良。由于抗凝治療在預(yù)防和減少瓣葉血栓方面有益，因此在有危險因素的患者如置入23mm瓣、肥胖、女性、Core Valve置入過深、Sapien瓣過度擴張和瓣中瓣患者，如果無抗凝禁忌證，至少短期應(yīng)用抗凝治療是可以考慮的。
（三）腦栓塞保護裝置
TAVR引起的腦栓塞是嚴(yán)重并發(fā)癥之一。Seeger等研究了Sentinel血栓保護裝置用于TAVR血栓保護效果。該裝置有兩個過濾膜，近端的過濾膜置于無名動脈，第二個過濾膜置于左顳總動脈。該裝置置入成功率91.8%（280/305），其結(jié)果與208例傾向評分匹配的對照組進行比較，治療組卒中發(fā)生率（2.1%）低于非保護對照組（6.8%，P＜0.01）。本研究樣本量相對較大，但不是隨機對照研究，其療效有待進一步證實，且裝置置入的時間及最可能獲益的人群仍有待確定。
經(jīng)導(dǎo)管緣對緣成形術(shù)（Mitral Clip，Abbott Vascular，U.S）于2015獲批上市，至今在美國已行3000余例。Sorajja等報告了經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療（TVT）注冊中TMVr的臨床結(jié)果。所有接受已上市器械或臨床研究器械治療的患者都要求納入Medicare和Medicaid國家保險理賠中心的注冊中。開胸二尖瓣外科治療高危、有3或4級二尖瓣反流的患者手術(shù)操作成功率（二尖瓣反流急性減少至2級或以下，未轉(zhuǎn)至外科手術(shù)，無住院死亡）91.8%，30天死亡率5.2%，1年死亡率25.8%；卒中率和再次行Mitral Clip30天時分別為1%和1.3%，1年時分別為2.7%和6.2%。多因素分析顯示年齡、左室EF、嚴(yán)重三尖瓣反流、血液透析、中-重度肺疾病和殘余二尖瓣反流與1年死亡率相關(guān)。
近兩年中還報告了Edwards PASCAL TMVr系統(tǒng)和Harpoon MVRS系統(tǒng)治療二尖瓣反流的初步病例研究，顯示較好效果。
Tendyne二尖瓣系統(tǒng)（Tendyne Holdings.Abbott Vascular，U.S）是一雙框架設(shè)計的自膨脹人工瓣裝置。其內(nèi)層框架呈圓形并支撐豬瓣，外層框架呈D形設(shè)計以適應(yīng)二尖瓣環(huán)。全球可行性研究在30例3～4級原發(fā)或繼發(fā)二尖瓣反流伴NYHA至少Ⅱ級的心衰患者進行。裝置置入成功率93.3%（28/30），90%（27例）術(shù)后二尖瓣反流消失，1例術(shù)后13天死亡，無卒中、心肌梗死或其他并發(fā)癥。30天時無進一步死亡發(fā)生，26例無二尖瓣反流、無瓣周漏，二尖瓣壓差為（3.4±1.7）mmHg，LVESVI有減少趨勢，一例30天時發(fā)現(xiàn)瓣葉血栓，強化抗凝治療后消失。
Interpid TMVR系統(tǒng)也是一雙層框架設(shè)計，內(nèi)層為圓形框架支撐三葉瓣，外層框架適應(yīng)二尖瓣環(huán)，該裝置經(jīng)心尖途徑置入，全球性預(yù)試驗從14個中心入選50例患者，1例因心尖入路出血未置入瓣膜，48/49例置入成功，無裝置功能失調(diào)、裝置衰竭或需轉(zhuǎn)為外科開胸治療，30天7例死亡，其中3例與出血有關(guān)，1例與裝置移位有關(guān)，1～4個月另有4例死亡。所有置入裝置的患者最后一次臨床評價，二尖瓣反流為≤Ⅰ級，瓣周漏見于3例（7.1%），LVESD增加，LVEDD無明顯變化。
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換裝置的早期發(fā)現(xiàn)似乎令人鼓舞，但長期獲益仍有待闡明，需進一步研究以獲得有意義的結(jié)論。
自從2012年歐洲心臟學(xué)會（ESC）和歐洲心胸外科協(xié)會（EACTS）發(fā)布瓣膜病處理指南以后，近幾年大量新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是有關(guān)TAVR和危險分層決定干預(yù)時機的證據(jù)不斷積累，指南的更新勢在必行。
2017年ESC/EACTS瓣膜病處理指南對主動脈瓣狹窄干預(yù)的適應(yīng)證及有關(guān)TAVR和SAVR的選擇更新如下：
（一）有癥狀的主動脈瓣狹窄
1.有癥狀的嚴(yán)重高跨瓣壓差的主動脈瓣狹窄（平均壓差≥40mmHg或峰值血流速度≥4.0m/s）應(yīng)予以干預(yù)（Ⅰ，B）。
2.有癥狀的嚴(yán)重低血流、低壓差（＜40mmHg）主動脈瓣狹窄伴EF降低，但有血流（收縮力）儲備證據(jù)而排除假性主動脈瓣狹窄者，應(yīng)予以干預(yù)（Ⅰ，C）。
3.有癥狀的低血流、低壓差（＜40mmHg）主動脈瓣狹窄，伴正常EF，在確診嚴(yán)重主動脈瓣狹窄后可考慮干預(yù)（Ⅱa，C）。
4.有癥狀的低血流、低壓差主動脈瓣狹窄伴EF降低，無血流儲備，尤其當(dāng)CT掃描鈣化積分證實為嚴(yán)重主動脈瓣狹窄時可考慮干預(yù)（Ⅱa，C）。
5.當(dāng)患者有嚴(yán)重并發(fā)疾病，干預(yù)不能改善生活質(zhì)量和存活時，不應(yīng)予以干預(yù)（Ⅲ，C）。
（二）有癥狀主動脈瓣狹窄患者干預(yù)方法的選擇
1.主動脈瓣干預(yù)僅能在同時有心內(nèi)科和心外科并且兩個科室密切合作，建立有心臟團隊（心臟瓣膜中心）的醫(yī)院進行（Ⅰ，C）。
2.干預(yù)方法的選擇必須建立在細致的個體評價技術(shù)的適宜性和權(quán)衡各個方面的風(fēng)險獲益的基礎(chǔ)上。另外，當(dāng)?shù)丶夹g(shù)水平和治療結(jié)果也必須考慮（Ⅰ，C）。
3.SAVR推薦用于外科手術(shù)低風(fēng)險患者（STS、Euro SCOREⅡ＜4%或logistic Euro SCORE＜10%且無其他不包括在這些積分之內(nèi)的危險因素，如虛弱、瓷化主動脈和胸部放療后果）（Ⅰ，B）。
4.TAVR推薦用于經(jīng)心臟團隊評估不適宜SAVR的患者（Ⅰ，B）。
5.在外科手術(shù)風(fēng)險增加的患者（STS、Euro SCOREⅡ≥4%、logistic Euro SCOREⅡ≥10%或有未包括在這些積分中的其他危險因素，如虛弱、瓷化主動脈、胸部放療后果），決定TAVR或SAVR需由心臟團隊根據(jù)患者個體特征決定，在老年患者適宜經(jīng)股動脈入路者TAVR可獲益（Ⅰ，B）。
6.主動脈球囊成形術(shù)可考慮作為血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者或嚴(yán)重主動脈瓣狹窄需要緊急非心臟大手術(shù)時的橋接治療（Ⅱb，C）。
比較2017年ESC指南與2012年指南的最大區(qū)別是，外科手術(shù)中危患者推薦TAVR，尤其適宜股動脈入路者，另外，中、高危患者TAVR均作為Ⅰ類推薦。
2017年AHA/ACC也更新了瓣膜病指南，將手術(shù)高危有癥狀的嚴(yán)重主動脈瓣狹窄患者TAVR由Ⅱa類推薦升級為Ⅰ類推薦，證據(jù)等級由B升級為A級；新指南將手術(shù)中危、有癥狀的嚴(yán)重主動脈瓣狹窄患者TAVR作為Ⅱa類推薦。
2017年和2018年，經(jīng)導(dǎo)管瓣膜病治療方面發(fā)展迅速，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床經(jīng)驗不斷積累。在TAVR適應(yīng)證方面，對于有中度外科手術(shù)風(fēng)險的有癥狀的嚴(yán)重主動脈瓣狹窄患者，2017年ESC/EACTS指南和AHA/ACC指南分別作為Ⅰ類推薦和Ⅱa類推薦。在二葉瓣主動脈瓣狹窄及瓣中瓣的TAVR治療方面有了進一步研究，對瓣葉血栓的臨床意義有了較深入認(rèn)識。
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<img src="20190320-kol0001-1.jpg" alt="高潤霖簡介"/>
心血管病學(xué)專家，河北省唐山市人。1965年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)，1981年在中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)獲碩士學(xué)位，1985~1986年在美國羅馬琳達大學(xué)醫(yī)學(xué)院進修心血管病介入治療。曾任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、心血管病研究所、阜外心血管病醫(yī)院院（所）長，中國醫(yī)師協(xié)會副會長，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會主任委員，中華心血管病雜志總編輯。現(xiàn)任該院心內(nèi)科首席專家、研究員、博士生導(dǎo)師，并任國家心血管病中心專家委員會主任委員，中華醫(yī)學(xué)雜志總編輯，中國循環(huán)雜志總編輯，英國醫(yī)學(xué)雜志中文版顧問、歐洲心臟病雜志國際副主編及國內(nèi)外多家雜志編委。1999年當(dāng)選為中國工程院院士。并擔(dān)任第九、十、十一屆全國政協(xié)委員。
長期從事心血管病臨床及科研工作，是我國介入心臟病學(xué)的先驅(qū)者之一，率先在國內(nèi)開展急性心肌梗死及并發(fā)心源性休克的急診介入治療和多項新技術(shù)，為冠心病介入治療在我國普及、推廣及規(guī)范化并擴大我國在國際介入學(xué)界的影響做出貢獻。他致力于介入治療再狹窄機制和預(yù)防研究，產(chǎn)學(xué)研結(jié)合，促進藥物洗脫支架創(chuàng)新及國產(chǎn)化，完成多種新型藥物洗脫支架從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化。在冠心病臨床、心絞痛病理生理和治療、心肌梗死再灌注治療、新藥臨床試驗及心血管病流行病學(xué)研究等方面也取得顯著成果，先后獲國家科技進步獎二等獎3項、省（部）級獎勵6項。發(fā)表論文500余篇。培養(yǎng)碩士生4名，博士生16名，博士后2名。
來源：人民衛(wèi)生出版社《臨床知識》約稿
