直接作用抗病毒藥物（DAA）出現后，丙肝病毒（HCV）感染者的命運完全被改變。2021年6月，發表在《World J Gastroenterol》的一篇綜述，總結了DAA藥物新出現的4個臨床疑問的最新研究證據，并提供了很好的答案。
丙肝病毒（HCV）感染是慢性肝病的主要原因，全球有7000多萬人感染。丙肝病毒是許多肝炎、肝硬化、肝癌（肝細胞癌HCC）、移植（原位肝移植OLT）和肝相關死亡的原因。最初，所有的治療方法都基于干擾素。但其療效不理想，病毒應答率在30%～50%，其療效顯著受到病毒基因型和肝纖維化程度的影響。此外，干擾素治療的持續時間長達24～48周，且不良反應明顯，限制了其在晚期肝病和合并重大疾病患者中的應用。
最近，出現了無干擾素的DAAs藥物治療。它們的出現已經大大改變了丙肝病毒感染者的命運。事實上，DAAs的持續病毒學應答率（SVR）高達95%以上，與病毒基因型或肝損傷程度無關。治療時間只有8周～12周，并且耐受性良好。最近，泛基因型DAAs的出現，使得其使用更加便利，使用范圍也進一步擴大。
慢性肝炎患者病毒清除的獲益，已是眾所周知。SVR通常與生化反應（肝酶正常化）、肝壞死炎癥改善、纖維化進展減少或纖維化消退有關。
因DAA對晚期纖維化有效且耐受性高，DAA應用的范圍已擴展到晚期甚至失代償肝硬化患者和有嚴重合并癥患者，這給臨床提出了新問題：對于已經患有晚期肝病的患者，根除HCV有什么獲益？DAA誘導的SVR是否與肝癌有明顯益處相關？丙肝治療能對糖尿病或心血管疾病等主要伴隨疾病產生良好療效嗎？HCV患者同時感染乙肝病毒（HBV）時，使用DAAs是否存在值得關注的擔憂？
在肝硬化患者中，新一代DAA方案索非布韋/維帕他韋和glecaprevir/pibrentasvir的SVR高于95%，與基因型無關，也尚未出現安全性的擔憂。值得注意的是，這些結果已在各類人群中進行的大規模真實世界研究中得到驗證，包括靜脈藥癮者、晚期慢性腎病患者或70歲以上患者。
先前的研究表明，肝硬化患者病毒清除對組織病理學特征有良好影響，表明SVR與纖維化組織學減少或肝硬化消退有關。最近，各種研究也顯示，肝硬化患者治療HCV感染有臨床優勢，包括總體死亡率和肝臟相關死亡率的顯著降低。
當考慮更晚期/失代償期肝硬化患者時，是否也有相關結果？DAAs已用于不適合基于干擾素（IFN）方案的Child-Pugh B和C級肝硬化患者。盡管此類患者治療更難，并且在這種情況下蛋白酶抑制劑是禁忌，但各種研究報告顯示，在添加利巴韋林或延長治療至24周后，SVR高于90%。
即使在晚期肝硬化患者中，病毒學應答也與臨床獲益相關，1/3至半數接受治療患者的終末期肝病評分和肝功能有所改善。此外，治療耐受性良好，沒有安全性問題。
即使在Child-Pugh B級肝硬化患者中，SVR后也觀察到肝靜脈壓梯度降低，但在更晚期的肝硬化患者中，門靜脈壓的益處可能降低。
在肝移植機構中，也可以發現DAAs對這些患者有臨床獲益的有力證據。來自意大利隊列的數據顯示，自2014年意大利擴展批準DAA療法后，HCV相關疾病的肝移植等待名單登記，從DAA前時代的43.3%下降到37.2%。歐洲肝移植隊列也有類似數據。移植后患者接受治療，SVR的發生率也很高。
許多研究已經評估了DAA誘導的SVR在肝細胞癌（HCC）發生和復發中的作用。總體而言，使用DAAs獲得的SVR與發病率降低70%相關。一項對美國人群進行的大規模回顧性隊列研究顯示，盡管SVR顯著降低了HCC風險，但肝硬化患者發生HCC的絕對風險仍然很高。因此，肝硬化患者應長期接受肝癌監測。
相比之下，HCC復發風險似乎不受病毒清除的影響；然而，由于降低了肝病進展風險，DAA治療仍可提高生存率。
總之，現有數據表明，DAA治療患者的HCC發病率降低。HCC復發的風險似乎未受其影響，但由于失代償風險降低，這些患者的總生存期可能增加。DAA治療后，HCC發生和復發風險仍很高，需要在治療后長期進行監測，即使獲得SVR的患者也是如此。
HCV感染與血糖異常的關系是一個有趣但尚未闡明的問題。許多研究表明，HCV感染者患T2DM的風險顯著高于未感染對照組、HCV清除患者和HBV感染患者。
據研究者所知，糖尿病和胰島素抵抗也會反過來影響慢性丙肝的病程，與不良預后相關，隨著時間推移，發展為肝硬化和失代償的風險增加。
對血糖異常的HCV患者進行DAA治療，能改善血糖控制，減少對降糖藥的需求。此外，糖尿病患者根除HCV，似乎可以降低長期血管并發癥的發生率。然而，由于存在低血糖風險，應密切監測接受DAA治療的HCV合并糖尿病患者的血糖水平，并且可能需要對降糖藥物進行一些調整。
新的數據顯示，HCV感染可能會使心血管疾病風險增加20%。HCV可通過在動脈壁內定植和復制引起動脈粥樣硬化，也還可能涉及其他機制。
HCV清除可改善頸動脈粥樣硬化。DAA治療與所有心血管事件發生率的顯著降低有關，與肝纖維化程度無關，還與肝臟和心血管死亡風險降低有關。
在這種情況下，HCV通常是病毒活動的主要驅動因素，而HBV復制受到抑制。由于各種研究已經描述了HCV清除后HBV再激活，然而，這種風險很低，尤其是在HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者中。它通常與HBV-DNA水平的無癥狀增加有關，還曾報道過威脅性臨床事件。因此基線時必須對HBV合并感染進行評估和特定隨訪。
綜上，DAAs根除感染非常有效，耐受性也非常好，并縮短了療程。大部分信息都來自慢性肝炎或早期肝硬化患者的研究，而對晚期肝硬化患者的大量研究顯示，雖然有效率稍有降低，可能需要修改治療計劃，但其滿意率仍相當高。
盡管取得了令人興奮的成果，但必須牢記如下要點：首先，根除病毒后雖然肝癌發病率降低，但它仍然很高，需要在早期診斷后繼續定期監測。即使接受治療的患者因肝病進展風險降低而使生存率提高，但復發風險似乎不受影響。
此外，根除HCV與糖尿病發病率降低和血糖控制改善有關，但有人擔心病毒清除后有低血糖風險。
在HCV/HBV合并感染患者中，HCV清除后HBV會再激活，有時與臨床相關事件有關。因此，治療前必須對HBV合并感染進行評估。
（選題審校：劉爽 編輯：常路）
（本文由北京大學第三醫院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環球醫學資訊編輯完成。）
參考資料：
World J Gastroenterol. 2021 Jun 7;27(21):2771-2783.
Direct antiviral agents in hepatitis C virus related liver disease: Don't count the chickens before they're hatched
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34135553/
