維生素D3是骨骼的好朋友，深入人心。預防和治療骨質疏松，要用它；骨折后想盡快恢復，也常用到它。然而，2021年8月，荷蘭和比利時學者發表在《J Bone Miner Res》的一項隨機對照試驗提示，骨折后補充維D3或是在交智商稅，低劑量沒觀察到獲益，高劑量或還有害。
骨折愈合是包括一系列旨在恢復受影響骨骼區域機械功能的復雜過程。四期模型（以炎癥開始，然后是軟骨痂和硬骨痂形成，最后是長期重塑）等概念，已用作了解這些細胞和分子變化過程的一個框架。此外，還建立了所謂的鉆石模型，以整合影響骨折愈合的各種治療因素。在這一四部分模型中，在生長因子（或局部合成代謝介質）的影響下，成骨細胞在骨傳導性支架（或生物材料）中形成新的骨組織，這是由局部環境的機械刺激而形成的一個過程。
雙膦酸鹽和甲狀旁腺激素等藥物對骨折愈合的影響，越來越受到關注。盡管從嚴格意義上說，維生素D3不在藥物的范疇，但由于絕經后骨折人群中血清25OHD3水平低下和鈣缺乏發生率較高，普遍將補充維生素D3用作骨質疏松癥預防和治療策略的一部分。國際指南也建議，60歲及以上者或需要抗骨質疏松治療時，建議補充維生素D3 800～1000 IU/日。
補充維生素D3除了作為骨折預防策略的一部分外，對骨折愈合過程也很有意義。動物研究表明，補充維生素D3對骨折愈合有積極作用。在臨床環境中，回顧性研究表明，骨折延遲愈合患者的25OHD水平低于正常愈合的患者，骨不連患者中25OHD缺乏很常見。此外，一項研究維生素D3聯合鈣補充的臨床研究顯示，肱骨近端骨折骨痂BMD增加。
發表在《J Bone Miner Res》的該項隨機對照試驗，采用基于HR-pQCT的結局參數，評估了補充維生素D3對骨折愈合的影響。
32名保守治療的橈骨遠端骨折的絕經后女性，在骨折后2周內納入研究，并隨機分成3組：低劑量（N=10）和高劑量（N=11）維生素D干預組，6周靜脈推注給藥，分別相當于每天補充維生素D3 700和1800 IU；對照組（N=11）未接受任何補充。
骨折后1～2周進行基線檢查，骨折后3～4周、6～8周和12周進行隨訪。每次就診時，對骨折的橈骨進行HR-pQCT掃描。評估皮質和小梁骨密度、微結構參數以及源自扭轉、壓縮和彎曲剛度的微有限元分析。此外，還測定了骨吸收（CTX）和骨形成（PINP）的血清標志物。
基線時，33%的受試者25OHD3血清水平＜50 nmol/L，70%＜75 nmol/L。
與對照組相比，補充高劑量維生素D3導致骨小梁數量減少（回歸系數β：-0.22；p＜0.01）和壓縮剛度降低（B：-3.63；p＜0.05），同時骨吸收標記物CTX增加（B：0.062；p＜0.05）。
對照組與低劑量干預組未觀察到顯著統計學差異。
綜上所述，西方絕經后橈骨遠端骨折人群，推注維生素D3 700 IU/日不能改善愈合，而1800 IU/日的劑量可能對骨折愈合前12周的骨剛度恢復不利。
該研究中，橈骨遠端骨折后早期推注維生素D3，不會促進HR-pQCT評估的骨折愈合，也不會改善患者報告的結局。值得注意的是，與對照組相比，高劑量維生素D3組的骨小梁數量和壓縮剛度減少，骨吸收的血清標志物CTX增加。
該研究中，骨折愈合過程中HR-pQCT和μFEA參數的縱向變化，與既往觀察性研究所描述一致：首先觀察到（小梁）骨密度增加，然后隨著骨折骨痂的形成和重塑而減少，骨折后3～4周骨硬度增加。
一個有趣的觀察結果是，高劑量組與對照組的壓縮剛度不同，但扭轉剛度和彎曲剛度并非如此。扭轉剛度和彎曲剛度主要由皮質周長決定，而壓縮剛度主要取決于骨小梁室。由于與皮質相比，小梁室具有較大的表面積和骨比率，因此其代謝變化（如受25OHD影響的骨折愈合）可能對小梁室產生更大的影響。
補充更高劑量維生素D3可能對骨折愈合有害，是一個出乎意料的發現。至于其機制，尚不清楚，但提出了一些假設。例如，動物研究表明，高劑量維生素D3可導致25-羥基維生素D-24-羥化酶（也稱為CYP24）上調，該酶負責分解維生素D為具有生物活性的形式——1,25-二羥基維生素D3。這種機制可以保護機體免受維生素D的毒性。然而，在一項比較維生素D3不同給藥方案的研究中，當在給藥后1、7和28天進行評估時，月劑量45000 IU組血清25OHD穩定增加。雖然該研究中使用較高劑量，理論上可能導致在基線與12周之間血清25OH維生素D的短暫下降，但需要進一步證據支持這一假設。
此外，然而，推注給藥與每日等效給藥不同。研究表明，每月一次推注維生素D3對跌倒有不利影響。盡管這一觀察結果的機制仍在研究中，但有學者認為每日和每周補充維生素D3有積極作用，每月一次給藥卻沒有。在該研究中，盡管推注給藥方案時間相對較短（3個月），但目前尚不清楚1800 IU/d當量組的有害影響，是由于推注給藥所致，還是補充劑量更高本身造成。未來的研究應該闡明這一問題。
總之，根據非維生素D缺乏患者組的HR-pQCT掃描，在橈骨遠端骨折愈合期間早期補充維生素D3，對骨密度、微結構或骨硬度沒有顯示出獲益。觀察到推注大劑量維生素D3可能有害。
（選題審校：門鵬 編輯：丁好奇）
（本文由北京大學第三醫院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環球醫學資訊編輯完成。）
參考資料：
J Bone Miner Res. 2021 Aug;36(8):1492-1501.
The Effect of Bolus Vitamin D 3 Supplementation on Distal Radius Fracture Healing: A Randomized Controlled Trial Using HR-pQCT
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33877707/
