20%~65% 的肺癌患者在病程中發生腦轉移。來自美國國立癌癥研究所的數據顯示，NSCLC 患者肺腺癌、鱗癌及大細胞癌發生腦轉移的風險分別為 11%、6%、12%。SCLC 患者約 10% 首診伴腦轉移，病程中 40-50% 的 SCLC 患者發生腦轉移。
肺癌腦轉移患者預后極差，自然平均生存時間僅 1-2 個月。外科手術、放療、內科系統治療的發展，成功改善了腦轉移患者的預后。
腦轉移包括腦實質轉移與腦膜轉移。腦膜轉移較少見，但預后更差。
1.1 腦實質轉移
表 1：腦實質轉移臨床表現
1.2 腦膜轉移
表 2：腦膜轉移臨床表現
肺癌腦轉移的治療，應在全身治療的基礎上，進行腦轉移的針對性治療，包括外科手術、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRT）、內科治療等。其治療目的為改善患者癥狀、提升生活質量，最大程度延長患者的生存時間。
2.1 NSCLC 患者腦轉移的治療
2.1.1 無癥狀的 NSCLC 腦轉移
無癥狀患者，可先行全身治療：
1）EGFR 突變陽性患者，優先推薦第 3 代和第 1 代 EGFR-TKIs 靶向治療，如奧希替尼、阿美替尼、吉非替尼等。
2）ALK 融合突變陽性患者，優先推薦第 2 代 ALK-TKIs 治療，如阿來替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。第 1 代 ALK-TKI 如克唑替尼也為可選方案。
3）ROS1 融合突變陽性患者，推薦克唑替尼治療。
4）EGFR/ALK/ROS1 突變陰性，或驅動基因狀態未知的伴腦轉移患者，可參考《IV 期原發性肺癌中國治療指南（2021 年版）》及 CSCO、NCCN 等相關指南。
2.1.2 有癥狀 NSCLC 腦轉移
有癥狀腦轉移而顱外病灶穩定的 NSCLC 患者，應積極局部治療：
腦轉移瘤數目 ≤3 個，可考慮：手術切除；SRT；SRT 聯合 WBRT。
腦轉移瘤數目＞3 個，可行 WBRT 或 SRT。
2.2 SCLC 患者腦轉移的治療
初治無癥狀的 SCLC 腦轉移患者，可先行全身化療后，再行 WBRT。
有癥狀的 SCLC 腦轉移患者，應積極行 WBRT。預期生存時間＞4 個月的患者，可采用序貫 SRT 或同步加量的調強放療，對腦轉移灶進行更高劑量的治療。
既往接受過全腦預防性照射（PCI）等 WBRT 的復發患者，再行 WBRT 時應謹慎評估，或對復發病灶采用 SRT 放療。
外科手術較內科治療、放療的優點在于：
全部切除腦轉移瘤可迅速緩解顱內高壓癥狀，消除轉移灶對周圍腦組織的刺激。
獲得腫瘤組織，明確病理診斷。
外科手術能通過切除全部腫瘤達到局部治愈。
3.1 外科手術適應癥
1）活檢術：明確病理診斷，指導后續治療。① 肺原發灶隱匿或原發灶明確但取材困難；② 肺原發灶病理明確，但腦部病灶不典型或難于診斷；③ 明確是腫瘤壞死或復發，評估前期放療或內科治療的療效。
2）手術切除：腦轉移瘤患者是否適合手術切除，需綜合考慮腫瘤數目、大小、部位等。
腦轉移患者均為晚期，手術應謹慎。
① 腦內單發、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應重或導致腦積水的患者，適合外科手術切除。
② 雖為單發，但對放化療敏感的病理類型，如 SCLC，可不首選手術。但當轉移瘤和/或水腫體積大、顱內壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者，應急診手術，為下一步治療爭取機會。
③ 多發腦轉移瘤外科手術治療目的尚存爭議。一般認為，腫瘤數目 ≤3 個、手術能完全切除，則能獲得滿意療效。＞3 個腦轉移病灶的，應首選 WBRT/SRT，但腫瘤卒中/梗阻性腦積水等危及生命時應急診手術。
④ 腫瘤大小：轉移腫瘤最大徑＞3 cm 的，一般不適合放射治療，宜選擇手術。腫瘤最大徑＜5 mm，尤其位于深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內科治療。腫瘤最大徑 1-3 cm，則綜合評估。
⑤ 對于腦干、丘腦、基底節的腦轉移瘤，原則上不首選外科手術。
4.1 WBRT
WBRT 是腦轉移瘤的主要局部治療手段之一，其對顱內亞臨床病灶有一定控制作用，但受正常腦組織劑量限制，難以根治顱內病變。約 1/3 腦轉移患者 WBRT 后顱內病變未得到控制，WBRT 僅可延遲 0.5-1 年顱內新發病灶的出現，甚至部分患者 WBRT 治療中出現顱內新發轉移灶。
對于 NSCLC，鑒于治療手段的豐富、腦轉移進展的延遲，對于就醫條件許可、隨診方便的 NSCLC 腦轉移患者，應盡可能推遲 WBRT，留作挽救性治療手段。
4.1.1 WBRT 適應癥
WBRT 的適應癥包括：
1）NSCLC 腦轉移患者立體定向放療（SRS）失敗后的挽救治療。
2）＞3 個病灶的 NSCLC 腦轉移患者的初始治療，聯合 SRS 局部加量。
3）NSCLC 腦轉移患者顱內病灶切除術后的輔助治療。
4）廣泛腦膜轉移的肺癌患者應綜合使用 WBRT 與椎管內化療，對有脊膜轉移的患者可行全腦全脊髓放療。
5）廣泛期 SCLC 伴腦轉移的患者，無論有無癥狀，無論病灶數目，均可行 WBRT。SCLC 患者發生腦轉移時，WBRT 通常為首選治療手段。
6）SCLC 患者既往接受過 PCI 治療，之后出現腦轉移的，可慎重權衡后，再次選擇 WBRT。
4.1.2 WBRT 的劑量
總體認為，大部分肺癌腦轉移患者 WBRT 照射劑量和分割劑量為 30 Gy（分 10 次完成）和 40 Gy（分 20 次完成）。
對預后差的腦轉移患者，如多發、老年患者，可考慮予 20 Gy（分 5 次完成）的短療程 WBRT 分割方案。
全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為：全腦 40 Gy（2 Gy/次，分 20 次完成）、全脊髓 36 Gy（1.8 Gy/次，分 20 次完成）。
4.1.3 WBRT 的不良反應
WBRT 可致神經認知功能損傷，主要表現為短期和長期記憶力下降，可能與海馬結構損傷相關。
將海馬區最大照射劑量限制在 9-16 Gy，可降低認知功能下降的發生率。
4.2 SRT
腦轉移 SRT 包括 SRS、分次立體定向放射治療（FSRT）、大分割立體定向放射治療（HSRT）。
4.2.1 SRT/FSRT 適應癥
1）單發直徑 4-5 cm 以下的轉移瘤（SCLC 除外）的初程治療。
2）≤4 個轉移灶的初程治療。
3）WBRT 失敗后的挽救治療。
4）顱內轉移灶切除術后的輔助治療。
5）既往接受 SRS 治療的患者療效持續時間超 6 個月，且影像學認為腫瘤復發而非壞死，可考慮再次 SRS。
6）局限的腦膜轉移灶，可在 WBRT 基礎上局部加量。
4.2.2 SRT 注意事項及推薦意見
SRT 在多發腦轉移瘤的治療中鋒芒初露，但接受 SRT 治療的患者顱內遠處失敗率高于 WBRT，因而對于多發腦轉移患者，初程 SRT 后需密切隨訪復查（每 2-3 月 1 查），并對顱內轉移風險進行分層。
顱內轉移高危因素包括：＞4 個轉移灶、顱外疾病未控制、轉移灶體積＞6 cm3、原發灶診斷和腦轉移診斷時間＜60 個月等。
推薦高危患者行 SRT 聯合 WBRT，反之則行單純 SRT。
大體積病灶（＞3 cm），單次 SRS 難以達到良好的局部控制，且治療毒性明顯提高，建議采用 FSRT。FSRT 單次劑量建議 3.5-4 Gy，總劑量 52.5-60 Gy。
對于體積巨大的病灶，可采用分段放療，給予 40-50 Gy 后，休息 1-2 個月，待腫瘤縮小，再行補量。
術后行術區局部調強適形放療（術區較大者）或 FSRT 治療很有必要，尤其對于一般情況良好、顱外疾病控制可、預后較好的患者。
4.3 同步加量放療
對不適合 SRS，但預期生存時間較長的患者，可采用 WBRT 聯合轉移灶同步加量的調強放療技術（IMRT）。
放療 1 個月內的增強 MRI 發現腦轉移灶距海馬＞2 cm，可使用保護海馬的同步加量技術，保護記憶和認知功能。
5.1 NSCLC 腦轉移患者的化療
傳統觀點認為，化療藥物難以穿透血腦屏障對顱內轉移灶產生抗癌活性。但化療仍是 NSCLC 腦轉移患者重要治療手段之一。
培美曲塞＋鉑類對 NSCLC 腦轉移患者顱內病灶有控制作用，可帶來生存獲益。
替莫唑胺的活性烷化劑前體，可透過血腦屏障。對既往接受 WBRT 或全身化療的腦轉移患者，可應用替莫唑胺改善生存。替莫唑胺 ± 其他化療藥物，與 WBRT 序貫或同步使用，尤其在同步使用時，可提高顱內病灶 DCR。
5.2 SCLC 腦轉移患者的內科治療
建議對廣泛期 SCLC 伴無癥狀腦轉移患者，一線優先全身化療，化療結束后或腦轉移進展時考慮 WBRT。
含鉑化療仍是廣泛期小細胞肺癌的治療基石。放療是治療 SCLC 腦轉移的可靠手段。
近年來，雖有新藥、新的治療方案帶來生存裨益，但 SCLC 腦轉移患者的內科治療并未取得突破性進展。
一線治療中，IMpower133、Caspian 研究證實 Atezolizumab 或 durvalumab 聯合 EP 化療，可將 2 年 OS 率拉升至 22%。2 個研究均納入了少量伴腦轉移患者。IMpower133 亞組分析顯示，Atezolizumab 的加入并不能帶來額外的獲益。Caspian 則顯示，伴腦轉移患者，化療聯合 durvalumab 較單純化療，有望帶來額外生存獲益（hazard ratio：0.79）。
二線治療中，Lurbinectedin 單藥二線治療 SCLC（NCT02454972），ORR 達 35.2%。其因此獲 FDA、EMA 批準用于復發 SCLC 的治療。但該Ⅱ期研究排除 CNS 累及的患者。PASSION 研究中，免疫（卡瑞利珠單抗）＋阿帕替尼治療復發 SCLC，在敏感、耐藥人群中 ORR 分別為 37.5%、32.3%，但該研究入組排除活動性腦轉移患者。因而 Lurbinectedin、卡瑞利珠單抗＋阿帕替尼的顱內抗癌活性無法合理評價。
此外，阿帕替尼后線治療廣泛期 SCLC，腦轉移亞組 ORR 為 20%。安羅替尼治療 SCLC 腦轉移灶也有一定療效。
5.3 分子靶向治療
靶向治療是 NSCLC 腦轉移患者重要治療手段。
5.3.1 EGFR-TKIs
5.3.1.1 1-3 代 EGFR-TKIs
不同 EGFR-TKIs 治療 NSCLC 腦轉移患者，顱內緩解率存在差異。
第 1 代 EGFR-TKIs 包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。
厄洛替尼血腦屏障滲透率及腦脊液濃度明顯高于吉非替尼，但在臨床研究中，兩者的顱內 ORR 無明顯差異。
第 2 代 EGFR-TKIs 包括阿法替尼、達克替尼。
阿法替尼一線顱內 ORR 達 72.9%，二線為 35%。但在 LUX-LUNG7 研究中，阿法替尼對比吉非替尼，在治療 EGFR 突變 NSCLC 基線伴腦轉移患者時，OS 無顯著差異。
第 3 代 EGFR-TKIs 包括奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼。
奧希替尼較吉非替尼、阿法替尼，其在腦組織中可達更高的藥物濃度。FLAURA 研究中，基線伴腦轉移的 NSCLC 患者，接受奧希替尼一線治療取得的 mPFS 較吉非替尼明顯更長（19.1 VS 10.9 月）。AURA3 研究則證實，奧希替尼治療 EGFR T790M 突變陽性 NSCLC 患者，其 ORR、mPFS 較化療明顯更優。對腦膜轉移的患者，奧希替尼二線治療的 ORR 可達 62%。
5.3.1.2 EGFR-TKIs 的聯合治療
1）聯合放療
EGFR-TKIs 聯合放療被認為較單藥 TKI 治療更優，但仍待更進一步的證實。
一代 EGFR-TKIs 顱內活性有限，聯合放療可能改善 OS。3 代 TKI 的顱內活性得到明顯提升，此時同期放療是否仍有意義？
Thomas NJ, etal 的研究中，接受 EGFR-TKI 單藥（奧希替尼）治療的患者，較 EGFR-TKI＋放療，在療效數據上并無差異（至進展時間：8.5 VS 6.9 月；至顱內進展時間：14.8 VS 20.5 月）。在一線治療人群中，亦無差異。由此研究人員認為，部分患者接受奧希替尼治療時可考慮推遲局部放療。
2）聯合抗血管生成靶向藥物
EGFR-TKIs＋抗血管生成藥物具備改善生存的潛力，如 NEJ-026、CTONG-1509 研究等。該聯合方案治療 Exon21L858R 突變也展現出不俗實力。
Tzu?Hsuan Chiu, et al 的真實世界研究中，EGFR 突變、伴腦轉移 NSCLC 患者接受 1 代 EGFR-TKI＋BEV 聯合治療，較 TKI 單藥雖未延長 PFS，但 OS 顯著提升（61.3VS 34.2 個月），并降低死亡風險。
FLAURA 研究證實了 3 代 TKI 奧希替尼的巨大優勢，但奧希替尼＋抗血管生成靶向藥物并不能做到 「 強強聯合 」，WJOG-8715L、BOOSTER 研究的失利讓該聯合用藥思路變得撲朔迷離。
5.3.2 ALK-TKIs
ALK-TKIs 包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。
相較化療，ALK-TKIs 對顱內病灶的控制率更佳。
阿來替尼對比克唑替尼的Ⅲ 期研究中，阿來替尼治療腦轉移的數據更優（ORR：81% VS 50%）。克唑替尼耐藥后，后線使用阿來替尼，其顱內 ORR 達 64%。
塞瑞替尼治療腦轉移 NSCLC 的顱內 ORR 在 30-70%。無論既往是否經克唑替尼治療，塞瑞替尼均顯示較好的顱內療效。
克唑替尼治療后進展，后線采用恩莎替尼治療，其顱內 ORR 達 70%。
布加替尼一線治療基線伴腦轉移 ALK 融合陽性 NSCLC，顱內 ORR 較克唑替尼明顯更優（78% VS 29%）。
洛拉替尼一線治療基線伴腦轉移 ALK 融合陽性 NSCLC，顱內 ORR 較克唑替尼明顯更佳（82% VS 23%），顱內 CR 率高達 71%！
5.3.3 ROS1-TKIs
克唑替尼是目前國內唯一批準的 ROS1-TKI，可作為 ROS1 陽性 NSCLC 伴腦轉移患者的治療選擇。
2019 年 PROFILE 1001 研究生存數據的更新，再次展現了克唑替尼的非凡實力，51.4 個月的 OS 繼續夯實其作為經典一線用藥的循證數據。
表 3：ROS1 陽性 TKI-na?ve aNSCLC 一線靶向 TKIs 療效數據概覽
5.3.3.1 伴腦轉移 ROS1 重排陽性 aNSCLC 的一線 TKI 選擇
克唑替尼光環之外的短板在于，其對顱內病灶的控制有限，臨床數據欠缺。
回顧性研究發現，CD74-ROS1 重排患者更易發生腦轉移。
基線腦轉移 ROS1 陽性 aNSCLC 的一線 TKI 選擇，額外需具備較好的顱內活性。
克唑替尼、塞瑞替尼控制 CNS 病灶的療效有限。
洛拉替尼在 Ⅱ 期研究中 ，一線/二線給藥，均取得不俗的顱內 ORR，使得洛拉替尼成為腦轉移 ROS1 陽性 aNSCLC 靶向治療的一個重要選擇。
Entrectinib 在臨床研究中，一線治療 TKI-naive 患者，ORR 達 77%，顱內 ORR 為 55%。鑒于其整體療效出色，且對顱內病灶控制率高，Entrectinib 獲 FDA 批準用于 ROS1 重排陽性 aNSCLC 患者的一線治療，推薦用于伴 CNS 轉移的患者。
「后浪」Repotrectinib 在 TRIDENT-1 研究中表現驚艷，其對 TKI-na?ve 患者的顱內 ORR 達 100%，對 TKI 治療后耐藥患者的顱內 ORR 為 50%，研究正在進行中。
5.3.3.2 腦轉移 ROS1 陽性 aNSCLC 的二線 TKI 選擇
約 30% 的患者在一線克唑替尼治療期間發生 CNS 轉移，文獻報道約 47% 患者在克唑替尼治療期間以 CNS 進展為首發或單獨的進展病灶。
NCCN 指南推薦恩曲替尼二線用于克唑替尼治療后、出現中樞神經系統進展的患者。
洛拉替尼在Ⅱ期研究中，對 TKI-na?ve 及克唑替尼治療后耐藥患者均取得不錯的顱內 ORR，結合整體 ORR 及其他療效數據，使得洛拉替尼成為克唑替尼耐藥 ROS1 陽性 aNSCLC 二線合理選擇。
「 后浪 」Repotrectinib 是新一代 ALK、ROS1、NTRK 融合抑制劑，其在 TRIDENT-1 研究中，對 TKI 治療后耐藥患者的顱內 ORR 為 50%，頗具潛力。
5.3.4 抗血管生成靶向藥物
對癥治療腦轉移、腦水腫時常用到糖皮質激素。長期、大劑量運用激素的不良反應不容忽視，此外在免疫治療時代，使用免疫檢查點抑制劑的同時運用激素，可能削弱免疫療效。
基礎及臨床研究發現，貝伐珠單抗既可針對腫瘤生長機制發揮抗癌作用，也可同時緩解腦水腫。BRAIN 研究中，聯合使用貝伐珠單抗在未削弱安全性的情況下，帶來額外的治療優勢。
貝伐珠單抗可抑制腦轉移瘤的進展及癌細胞增殖，但并無一致的確切證據，證實其可降低惡性腫瘤腦轉移的風險。
有意思的是，臨床研究發現，貝伐珠單抗可有效改善腦水腫，安羅替尼也有類似效果。面對伴腦轉移、腦水腫的腫瘤患者，在激素、甘露醇以外，單藥或聯用抗血管生成靶向藥物是合理的選擇。
5.3.5 免疫治療
抗 PD-1/PD-L1 單抗治療肺癌腦轉移具有一定療效。
回顧性研究顯示，nivolumab 單藥 ≥2 線治療 NSCLC 腦轉移患者的顱內 ORR 為 9-28.1%。
Pembrolizumab 單藥一線及一線后治療 PD-L1≥1% 的 NSCLC 腦轉移患者，顱內 ORR 為 29.7%。KEYNOTE-189 研究中，pembrolizumab 成功延長腦轉移患者的 OS（19.2 VS 7.5 月）。
2020 年《Lung Cancer》發表 Wakuda K, et al 的前瞻性研究，認為 PD-L1 高表達、基線伴腦轉移患者，Pembrolizumab 一線單免治療安全有效。Giulio Metro, et al 的回顧性研究顯示，PD-L1 高表達人群一線使用 pembrolizumab 治療，顱內 ORR 為 67.5%。但相較無腦轉移患者，基線腦轉移患者的療效數據受到負面影響（TTF：4.2 VS 10.8 月，OS：9.9 VS 26.5 月）。
免疫藥物（ICIs）治療腦轉移的有效性仍待更多前瞻性研究進一步驗證。
5.3.6 鞘內注射
鞘內注射直接將藥物注入蛛網膜下腔，給藥途徑包括腰椎穿刺蛛網膜下腔注射化療藥物、經 Ommaya 儲液囊行腦室內化療。后者安全性更佳。
鞘內化療是 NSCLC 腦膜轉移的重要治療手段，對腦實質轉移尚無確切支持證據。
鞘內注射的常用藥物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派。
5.3.7 對癥治療
1）顱內高壓：腦轉移導致顱內壓升高可誘發頭痛、嘔吐等，屬腫瘤急癥。
應積極使用甘露醇、甘油果糖、呋塞米降低顱壓。
糖皮質激素如地塞米松可減輕腦水腫，有助改善生活質量，但不改善預后。需注意，接受 ICIs 治療的腦轉移患者，同期使用激素，其 PFS、OS 可能更差。
2）控制癥狀：包括抗癲癇和鎮痛治療。
抗癲癇藥物并不能降低無癲癇癥狀 NSCLC 腦轉移患者的癲癇發作風險，故一般僅用于有癲癇發作的患者，不做預防性應用。
頭痛患者可予止痛對癥處理。
