近幾十年來，醫學研究者們都試圖利用人類免疫系統的自然力量來對抗癌癥，尋找繞過腫瘤用來阻止癌癥防御系統的方法。癌癥疫苗作為免疫療法的一種形式，通過刺激或恢復人體自身的免疫系統，來防止癌癥發展或殺滅現有的腫瘤。隨著醫學的進步，個性化新抗原疫苗已成為精準醫療的目標之一，被全球的生物醫藥公司爭相研究。今天無癌家園小編就來介紹一款比較具有代表性的個性化新抗原癌癥疫苗——NeoVax疫苗。存活率僅15%，腫瘤擴散到肺部，個性化癌癥疫苗讓腫瘤完全消失
“這真是一個噩耗！”當馬克·拉什韋的腫瘤醫生帶給他最近一次的掃描結果時比任何時候都糟糕——他的黑色素瘤復發了！幾年前，他起初發現胸口有一個肉疙瘩，后來確診患有嚴重的黑色素瘤，一切治療都尚好。但是此次復查的結果讓他覺得天都要塌了，腫瘤已經擴散至左肺，確診為黑色素瘤4期，存活率只有15%，他已經做好了最壞的打算！早在幾年前，他最初采用的是手術切除黑色素瘤的方式治療，術后接受一年的干擾素輔助治療，以后續降低黑色素瘤復發的風險。干擾素是第一個獲得FDA批準的黑色素瘤輔助療法，是使用基因工程人類蛋白質，刺激免疫系統檢測和攻擊黑色素瘤，目的是阻止或延遲腫瘤的復發。不幸的是，馬克對于干擾素不耐受，第一個月輸注16次后就因嚴重出血進入急診室搶救。隨后的“觀察和等待”讓他度過了心驚膽戰的三年，最可怕的復發還是到來了。此時正值67歲的馬克參加了一項名為NeoVax的個性化癌癥疫苗的臨床試驗，在6個月的時間里，馬克和其他5例患者各自接受了5次初級免疫接種和2次加強疫苗接種，在3個月后，每個月輸注旨在與疫苗協同作用的Keytruda（pembrolizumab ，帕博麗珠單抗），研究人員后來檢測到T細胞已經侵入他的腫瘤組織，黑色素瘤細胞遭到了T細胞的致命攻擊，病灶完全消失了，而且沒有任何復發跡象。此后，他每月都接受Keytruda輸注，掃描后繼續顯示無疾病證據（NED），時至今日已五年有余，他的黑色素瘤仍舊未復發！2021年1月21日，國際頂級癌癥期刊《Nature medicine》發布了這項臨床研究的相關報道。8例晚期黑色素瘤、手術后有高復發風險的患者，在接受個性化的癌癥疫苗治療后，由疫苗引發的控制腫瘤生長的免疫反應已經持續超4年（56個月），8例患者的病情目前均無進展。這是來自美國丹娜-法伯癌癥研究所、布萊根婦女醫院和布羅德研究所的I期臨床研究結果，研究中納入的8例晚期黑色素瘤患者均在手術治療18周后，開始接受NeoVax個性化疫苗治療。研究人員發現，在接受NeoVax治療（中位時間4年）后，8例患者都還活著。其中6例沒有腫瘤進展的跡象。研究人員還分析了這些患者的T細胞，發現這些T細胞不僅“記住”了最初的目標表位，而且還擴展到識別其他與黑色素瘤相關的表位，起到了更強、更持久的抗癌效果。除了上述患者故事中提到的腫瘤治療受益者馬克外，研究中的第2例患者，接受疫苗治療8周后PET / CT掃描顯示右肺門淋巴結腫大，疫苗治療12周后再次掃描顯示右肺門淋巴結病灶完全消退。研究中的第6例患者，在疫苗治療1周CT掃描顯示左側外側和后側胸壁有多個軟組織結節（黃色箭頭所指），接受疫苗治療16.5周CT掃描顯示：所有病灶的完全間隔消退。值得一提的是，與其他的癌癥疫苗相比，新抗原NeoVax是針對每個患者個性化定制的，使用由患者癌癥獨特的突變產生的抗原，并且抗原僅存在癌細胞上，從而繞過了自然免疫耐受過程，產生了有效的抗腫瘤免疫反應。目前，NeoVax治療腦瘤、腎癌、黑色素瘤的臨床試驗正在積極開展中。其中一項Ⅰb期的試驗數據顯示，NeoVax治療腦膠質瘤中惡性程度最高的膠質母細胞瘤，中位無進展生存期PFS達到16.8個月。期待這些臨床試驗能帶來積極的結果，并早日造福人類。目前，癌癥疫苗中療效及預防復發效果較為突出的當屬樹突狀細胞疫苗及個性化新抗原疫苗等，在德國、日本也有樹突狀細胞疫苗用于臨床輔助治療多種癌癥，如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌等，這是癌癥患者治療的新希望。想尋求國內外治療新技術幫助的患者，在經濟條件允許的情況下，可以先將病理報告、治療經歷及出院小結等資料提交至無癌家園醫學部（400-626-9916）進行初步評估。
持續緩解25個月！個性化新抗原疫苗讓晚期癌癥患者重獲新生！
眾所周知，新抗原是樹突狀細胞（DC）疫苗的理想靶標。到目前為止，只有少數基于新抗原的樹突狀細胞疫苗在進行臨床試驗。今天，無癌家園小編要給各位癌友介紹的就是一款個性化的載有新抗原的單核細胞衍生的樹突狀細胞疫苗 (Neo-MoDC) 疫苗。這款個性化新抗原疫苗可謂是不鳴則已，一鳴驚人！一例轉移性胃癌患者在接受該疫苗后產生了較強的T細胞反應，聯合免疫檢查點抑制劑nivolumab（納武單抗）后引發更強的免疫反應，從而使所有腫瘤完全消退，截止到2021年10月，該患者已持續完全緩解超25個月！這位66歲的女性患者于2017年7月被診斷為IV期胃癌，起初接受腹腔鏡輔助D2根治性遠端胃切除術，隨后免疫組化檢測出低PD-1表達高PD-L1表達，并于術后進行FOLFOX化療方案清除殘留癌細胞。可惜的是，患者于8個月后其腹膜和淋巴結發現了轉移，經2個周期的Nab-紫杉醇化療卻因無法忍受放棄。恰在此時，該名患者嘗試采用Neo-MoDC疫苗治療，在起初的2個月單獨皮下注射Neo-MoDC疫苗以引發其T細胞的抗腫瘤免疫反應，后在第65天時開始每14天給予一次納武單抗治療。二者的聯合治療可謂是強強練手，該名患者在第一輪納武單抗治療5天后，血清CA-125水平（糖類抗原125，常見的腫瘤標志物）從596迅速下降至 64 U/ml（圖1b）。兩周后，患者惡性腹水消失，臨床影像學檢查顯示鎖骨上淋巴結轉移灶體積縮小約30%。2個月后，所有轉移淋巴結的短軸均減小＜1 cm，根據RECIST 指南，患者在這些淋巴結中達到完全緩解 (CR)，同時，卵巢種植轉移的長徑減少了20%（圖1c）。在初次接種疫苗后的第 231 天，通過 PET 掃描評估患者的腫瘤負荷。并且成像表明所有病變完全消退（圖1d）。聯合治療期間第389天的CT掃描顯示卵巢植入轉移也完全消失（圖1e）。重新分期 CT 顯示完全消退仍然存在25個月，直到2021年10月。d.右側卵巢的 PET/CT 圖像（左圖，黃色圓圈）和 PET 圖像（右圖）顯示第231天完全消退。e.治療期間靶向腫瘤病變的代表性圖像；黃色箭頭代表靶向腫瘤病變；藍色箭頭表示完全消退的腫瘤病變。此項研究表明，與免疫檢查點抑制劑聯合治療的Neo-MoDC 疫苗能夠使轉移性胃癌的病灶完全消退，目前該患者仍持續緩解超25個月。這也印證了新抗原免疫原性最有可能促成患者的完全反應，此項研究中的聯合療法不失為一種治療轉移性胃癌的新型聯合免疫療法。
新款癌癥疫苗PGV-001勢頭強勁，4名患者無癌生存925天
個性化的癌癥疫苗（PGV-001）是一款專門用于標準治療后的輔助性治療疫苗，有助于清除體內殘存的癌細胞，延長患者的生存期。
為了探究癌癥疫苗的安全性，在2021年AACR年會期間提交的試驗中，13名患者接受了PGV-001；其中包括10名實體瘤（6名頭頸癌患者，2名非小細胞肺癌患者、1名尿路上皮癌患者、1名乳腺癌患者）和3名多發性骨髓瘤患者。
令人驚喜的是，在實際治療中，患者接受癌癥疫苗的整體耐受性良好，在平均隨訪925天后，4名患者仍然無癌生存，同也有4名患者在繼續接治療。僅有1/3的患者出現輕微的注射部位反應，整體治療效果十分不錯！
剛才我們前面提到的PGV-001、NeoVax、Neo-MoDC都是個性化新抗原疫苗。無癌家園小編這里就要科普一個爆款的免疫治療新概念：Neoantigen（新抗原）。眾所周知，癌細胞是從正常細胞癌變而來，本來就屬于人體內的一份子，只是經不起“糖衣炮彈”的誘惑，腐化墮落了，會潛伏在人體內“偽裝”成正常細胞，千方百計誤導防御機制，如果成功躲過防御機制的追擊，癌細胞就會在正常組織上扎根，經過漫長的發展時間后，最終形成癌癥。
然而正常細胞要癌變，必須要積累足夠多的致癌突變，由這些致癌突變制造產生的癌蛋白，為癌細胞所特有，而并不存在于正常細胞上。而腫瘤新抗原是由癌細胞基因突變產生的特異性抗原，在正常細胞中不表達，可激活CD4+T和CD8+T細胞產生免疫反應，抑制腫瘤生長；其免疫原性高、抗腫瘤免疫持續時間長、不易耐受；其靶點是腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA），只殺傷癌細胞，是一種個體化精準細胞免疫治療。設計腫瘤疫苗最關鍵的步驟是要找到正確的抗原。腫瘤抗原在傳統上分為腫瘤相關抗原 (TAA) 和腫瘤特異性抗原 (TSA) 。腫瘤相關抗原是一類同時表達在腫瘤細胞和正常細胞表面的抗原。由于生長的需要，腫瘤細胞可能會在其表面過度表達某些抗原，這種表達水平的差異就會給患者一定的“治療空間”。因此通過識別并攻擊這類抗原也可以達到“多殺敵，少傷己”的效果。
而腫瘤特異性抗原顧名思義是正常細胞不存在的，腫瘤細胞特有的一些抗原，通過免疫應答可以精準地殺傷腫瘤微環境中的癌細胞而不會產生誤傷正常細胞的副作用。因此，這類抗原應該是腫瘤免疫治療最理想的靶點。
癌癥疫苗是一種主動免疫療法，是腫瘤免疫療法領域的重要組成部分，通過刺激或恢復人體自身的免疫系統，來防止癌癥發展或殺滅現有的腫瘤 。癌癥疫苗主要包括細胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、納米疫苗等。除了HPV疫苗是知名的預防性癌癥疫苗外，Provenge（sipuleucel-T）是FDA批準的唯一一種由患者自身免疫細胞制成的前列腺癌免疫療法，自此開創了腫瘤免疫治療的新時代。新抗原疫苗最大優勢：根據患者腫瘤組織突變抗原“量身定制”
個體化新抗原疫苗以基因測序為基礎，針對每位患者不同突變位點的、包含多個位點的、個體化的“高級定制”疫苗。 與傳統疫苗相比，個體化新抗原疫苗最大的優勢是，傳統疫苗受HLA（人類白細胞抗原）和抗原表達的雙重限制，適用疫苗的患者受限；而個體化新抗原疫苗是針對每位患者腫瘤組織突變抗原“量身定制”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影響，但能保證每位患者有其特定疫苗，最大限度納入腫瘤患者。其能夠激發自體免疫系統對腫瘤細胞進行攻擊，能夠讓更多的患者通過個體化的治療長期獲益。腫瘤治療性疫苗歷經多年發展，其出現稱得上是腫瘤治療領域的一次革命。而新抗原將掀開腫瘤個性化免疫治療的新篇章，使得患者的免疫細胞如T細胞能夠像導彈一樣自主追蹤和精準攻擊腫瘤細胞。多肽疫苗、樹突細胞疫苗、mRNA疫苗等不同路徑的嘗試，已經在惡性黑色素瘤、肺癌、腦膠質瘤等腫瘤治療領域取得了一定的臨床療效，展示了良好的應用前景（見下圖）。截至2021年12月31日，在國際臨床試驗注冊平臺（clinicaltrials.gov)上注冊的新抗原疫苗相關的臨床試驗共90項。其中，美國49項居首位，中國24項位列第二。在適應證方面，主要集中在突變負荷較高的惡性黑色素瘤(12％)、肺癌(9％)等實體瘤類型中。在疫苗類型方面，一半以上(47項)的臨床試驗采用的是多肽／蛋白疫苗，其次是樹突細胞疫苗(20項)和核酸疫苗(DNA疫苗10項，mRNA疫苗7項)。在研究進展方面，大部分(86項)的臨床試驗仍處于I期或II期，只有少數幾項進入III期。目前，以新抗原為基礎的腫瘤疫苗臨床試驗正在如火如荼地開展，在不同腫瘤類型中取得療效突破的好消息也不斷傳來。個性化新抗原腫瘤疫苗已經在延長晚期實體瘤患者生存期方面展現了不錯的實力。
隨著腫瘤和免疫相互作用機制的深入理解，腫瘤新抗原疫苗將開啟精準治療的新時代。盡管個性化新抗原腫瘤疫苗的研發和應用還存在諸多的挑戰，但是隨著對新抗原預測研究的持續深入和驗證數據庫不斷積累，以及樹突細胞疫苗、mRNA疫苗等不同路徑的嘗試已經在臨床上得到積極驗證，新抗原腫瘤疫苗的研發腳步正在不斷加快，預計未來幾年將迎來飛速發展，給廣大腫瘤患者帶來福音。相關文章：你聽說過治療性癌癥疫苗嗎？10款新型疫苗有望成為拯救癌癥患者的希望！
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除了上述提到的個性化新抗原疫苗外，還有：
1. CAR-T療法：CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準靶向治療，只不過機制比PD-1更復雜。通過基因工程技術將T細胞激活，并裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰士”改造成“超級戰士”，即CAR-T細胞，專門識別體內腫瘤細胞，并高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。
2. 腫瘤浸潤淋巴細胞療法：TILs療法，相當于直接從戰場上拉回有戰斗經驗的老兵，經過一輪“政治審查”和業務能力“大比拼”，把內奸、叛徒盡量剔除出去，留下戰斗力最強的，提供補給，再重新送回戰場繼續戰斗；
3. TCR-T療法：相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實體瘤治療領域具備獨特優勢；
4. CTL療法：利用癌細胞特有的、正常細胞上沒有或者含量很低的蛋白質做誘餌，把外周血中那“萬里挑一”的真正能抗癌的淋巴細胞，挑選出來，然后在體外進一步改良和擴增，然后回輸給患者。
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