本文由褚福浩編譯，董小橙、江舜堯編輯。
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人體腸道內含有超過100萬億個微生物細胞，它們通過與宿主的共生相互作用在人體代謝調節中發揮著重要作用。腸道微生物生態系統改變的與動物和人類的代謝和免疫紊亂的發生密切相關。腸道微生物群與宿主能量代謝，脂質積累和免疫相關聯的分子相互作用已經被確認。然而，由于這些疾病病因復雜，將腸道微生物群組成的特定變化與人類肥胖和代謝性疾病的發生相關的確切機制仍不清楚。在這篇綜述中，我們討論關于肥胖和代謝疾病背景下腸道微生物群，宿主能量代謝和免疫系統之間相互作用機制，重點關注是聯系腸道微生物-宿主代謝、炎癥軸的重要性。最后，我們討論了旨在重塑腸道微生物生態系統以調節肥胖和相關病癥的治療方法，以及該領域仍然存在的挑戰。
論文ID
原名：Impact of the gut microbiota on inflammation, obesity, and metabolic disease
譯名：腸道微生物群對炎癥，肥胖和代謝性疾病的影響
期刊：Genome Medicine
IF：8.898
發表時間：2016年
通信作者：Jeremy K. Nicholson1,2and Marc-Emmanuel Dumas2
通信作者單位：1. Metabometrix Ltd, Bio-incubator, Prince Consort Road, South Kensington,London SW7 2BP, UK；2. Division of Computational and Systems Medicine, Department of Surgery and Cancer, Faculty of Medicine, Imperial College London, Sir Alexander Fleming Building, Exhibition Road, South Kensington, London SW7 2PH, UK
綜述內容
1. 腸道微生物群在人類健康中的重要作用
數以萬億的微生物存在于我們的腸道中，被統稱為“腸道微生物群”。 這些微生物通過母嬰傳播的方式從產前開始在腸道定植。人體腸道微生物的定植在出生后仍在繼續，并受到包括孕齡、分娩方式（天然或通過剖腹產）、飲食（母乳喂養或嬰兒食品）、衛生和抗生素等因素的調節。出生前3年的環境和飲食對于成人樣微生物群的獲得和影響免疫和神經系統發育的細菌-宿主共生關系的建立至關重要。在2到5歲之間，人體腸道微生物群會達到成年微生物群的穩定特征。
基因測序數據顯示，盡管在健康個體中發現了多種多樣的細菌物種，但腸道宏基因組（即腸道微生物群落中的所有基因）都參與宿主的核心功能，比如難以消化的營養物質的消化和降解，以及宿主免疫系統和消化道的發育和刺激[1-5]。腸道微生物群也產生與宿主的代謝相互作用的信號分子 [6-8]，例如，短鏈脂肪酸（SCFA）是通過腸道細菌發酵膳食纖維而產生的，它們與G蛋白偶聯受體（GPCR）的相互作用，影響脂肪細胞和外周器官中的胰島素敏感性，從而調節能量代謝[9]。在整個生命過程中，腸道生態系統的瞬時變化可導致微生物-宿主共生關系的破壞[10]。由于腸道生態系統在維持宿主生理方面的重要作用，它的改變會引發多種生理障礙，包括低度炎癥，代謝紊亂，脂質過度積累和胰島素敏感性喪失，進而增加了代謝性疾病發生的風險。
腸道微生態研究的重點就是闡明在宿主疾病發生、發展過程中腸道微生物與寄主代謝之間串擾的機制，并揭示了腸道-微生物-宿主-免疫軸的重要性[11]。然而，關鍵細菌的存在或微生物核心功能的普遍喪失是否是導致宿主代謝和炎癥性疾病的主要因素仍然不清楚。在這篇綜述中，我們探討了脂質代謝，炎癥，胰島素信號傳導和肥胖之間的復雜機制（如圖1）。我們還通過闡釋腸道微生物群與宿主能量代謝和炎癥途徑之間的分子相互作用，討論其在肥胖和代謝疾病中的影響。最后，我們評估通過調節微生態以預防肥胖相關病癥的治療潛力。
圖1 在炎癥和新陳代謝中腸道微生物群與哺乳動物宿主之間的相互作用。腸道微生物群可通過與宿主之間的一系列分子相互作用促進宿主胰島素抗性，低度炎癥和脂肪沉積，間接參與肥胖和代謝疾病的發生。
2. 肥胖和代謝綜合癥
肥胖的主要特征是由能量攝入和消耗不平衡導致的脂肪過度堆積，往往與高血糖，甘油三酯水平升高，高甘油三酯血癥，低密度脂蛋白（血脂異常）和高血壓等多種慢性并發癥有關。符合上述標準中至少三項的患者在臨床上被診斷為患有代謝綜合征。代謝綜合征多由脂肪堆積受損，胰島素作用和免疫等多種因素復雜組合導致，并增加患2型糖尿病和心血管疾病等代謝性疾病的風險[12]。
2.1在肥胖和代謝綜合征的病理生理學中腸道微生物與宿主代謝之間的相互作用
腸道微生物群通過與宿主之間的分子串擾，維持宿主能量穩態和激活宿主免疫功能，也是導致宿主代謝性疾病的關鍵環境因素[13]。由外部因素引起的腸道微生物組成的變化，可引起腸道細菌與宿主之間的共生關系的顯著改變，促使低度炎癥的發生，進而導致代謝性疾病的發生[11]。
2.1.1腸道微生物群影響宿主能量攝取和能量穩態
大量證據表明，腸道微生物群有助于宿主能量攝取和脂肪儲存[14,15]。在對無菌和常規飼養小鼠的實驗研究揭示了腸道微生物群與宿主能量代謝相關的幾種機制（如圖2）：
（1） 腸道微生物群通過增加小腸絨毛毛細血管的密度以及影響腸道生理和運動來影響腸上皮的發育，從而促進飲食中的熱量攝取[4,16]。
（2） 遠端腸道中的微生物群將多糖轉化為可消化的糖或SCFAs，供結腸細胞和宿主使用[17]。
（3） 腸道微生物群下調腸道中空腹誘導的脂肪因子（FIAF）的表達，促進脂肪細胞中甘油三酯的堆積[9]。
（4） 腸道微生物群抑制骨骼肌，腦和肝中AMPK的表達，下調線粒體中脂肪酸氧化，酮生成，葡萄糖攝取和胰島素分泌，上調脂肪生成和膽固醇、甘油三酯的合成[14,18]。
（5） 腸道微生物群轉化多糖產生的SCFAs，與G蛋白偶聯受體（GPCRs; GPR41，GPR43和GPR109A）相互作用，促進腸道動力和營養吸收，同時還調節宿主免疫維持結腸健康[19,20]。
（6） 腸道微生物群通過調節FXR，調節膽汁酸合成和肝臟甘油三酯積累，最終促成高脂肪飲食誘導的肥胖[21]。
（7） 腸道微生物群將膽堿轉化為三甲胺，影響膽堿合成磷脂酰膽堿，并通過極低密度脂蛋白（VLDLs）間接影響磷脂酰膽堿的產生和肝臟甘油三酯的轉運[22]。
圖2 在肥胖和代謝綜合征中腸道微生物群與宿主之間的代謝和免疫相互作用
2.1.2 肥胖導致腸道微生態發生變化
人體和動物模型的研究均已證明腸道微生物群因肥胖而改變。
動物實驗研究發現，與野生型小鼠和體瘦型小鼠相比，瘦素缺乏的ob/ob肥胖型小鼠和高脂肪飲食引起的肥胖型小鼠的腸道微生物群組成中Bacteroidetes和Firmicutes的豐度存在差異，Firmicutes：Bacteroidetes比率明顯增加[23]。高脂肪飲食引起的肥胖型小鼠的腸道菌群中Firmicutes：Bacteroidetes比率增加更顯著，當恢復正常飲食后菌群的差異也完全被逆轉，說明飲食是導致與肥胖相關的腸道微生物群變化的主要因素[24]。通過糞便菌群移植實驗發現，與用體瘦型小鼠的糞便微生物群定植的小鼠相比，用肥胖型小鼠的糞便微生物群定植的小鼠體重和脂肪組織數量增加更大。與肥胖型小鼠混養的肥胖型小鼠對比，與體瘦型小鼠混養的肥胖型小鼠的體重增加會降低，其腸道微生物群組成也向體瘦型小鼠腸道微生物群的狀態轉變。在與體瘦型小鼠混養的肥胖小鼠的腸道微生物群中Bacteroidetes菌的生長被促進，可能與其參與支鏈氨基酸分解代謝的蛋白質的表達增加和SCFAs的產生增加有關[25,26]。
與體瘦型個體相比，肥胖個體的遠端腸道微生物群的存在差異，隨著個體在接受限制脂肪或碳水化合物的低熱量飲食時體重減輕，Bacteroidetes的相對豐度增加[14]。在肥胖人群腸道微生態群中Bacteroidetes:Firmicutes比例的下降，更有效地水解腸腔中不易消化的多糖，從而獲取更多的能量和脂肪[9]。肥胖人群和體瘦人群的腸道微生物群對飲食中的能量含量的反應不同[27]。營養吸收引起體瘦型個體腸道微生物組成的變化，即Firmicutes的相對豐度增加，Bacteroidetes的相對豐度降低[28]。由于飲食調節的干預研究難以開展，飲食，年齡，宿主環境和宿主遺傳因素在腸道微生態系統調節中的復雜相互作用尚不完全清楚。但飲食習慣的改變和抗生素的使用改變腸道微生物群，可能是肥胖大流行的主要驅動因素[29-31]。
2.1.3 慢性炎癥將腸道微生物群與肥胖和胰島素抵抗聯系起來
肥胖和肥胖相關疾病的一個標志是慢性低度炎癥的發生。來源于革蘭氏陰性菌的外細胞膜的脂多糖（LPS），也稱為內毒素，被認為能引發與肥胖和胰島素抵抗相關的炎癥過程（圖3）[32]。
a.LPS通過滲漏的腸緊密連接或滲透乳糜微粒穿過胃腸粘膜，一旦它們到達全身循環，LPS滲入肝臟或脂肪組織，將會引發先天免疫反應[32-34]。LPS透過胃腸粘膜與血漿中的LPS結合蛋白（LBP）結合，激活位于巨噬細胞質膜中的受體蛋白CD14，由此產生的復合物在巨噬細胞表面結合Toll樣受體4（TLR4），活化的TLR4介導骨髓分化初級應答基因88（MyD88）依賴性途徑的炎癥信號，激活下游絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，包括細胞外信號調節蛋白激酶1和2（ERK1/2），c-Jun-N末端激酶（JNK），p38以及IκB激酶復合物抑制劑（IKKβ）等，進而激活如核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP-1）等炎癥效應因子的基因表達[35]。其中，ERK1/2和JNK也參與胰島素信號傳導途徑的誘導。
b. LPS，細胞因子或毒性脂質激活TLR4，TLR2和TLR8等模式識別受體，同時LPS還調節巨噬細胞和樹突細胞中存在的核苷酸寡聚化結構域（NOD）樣受體，導致硫氧還蛋白相互作用蛋白（由TXNIP編碼）的誘導以及核苷酸結合結構域富含亮氨酸的重復序列（NLR）蛋白，銜接蛋白ASC和caspase-1D等效應分子的募集，進而激活白細胞介素（IL）-1β和IL-8等細胞因子[36]。
圖3. 促炎性巨噬細胞炎癥信號的誘導及其與胰島素通路的關系。
在健康個體中整體的LPS水平處于低濃度，但在肥胖個體中達到高濃度，稱為代謝性內毒素血癥[32]。肥胖與代謝性內毒素血癥相關的機制如下：高脂肪飲食會引起腸道微生物群改變，增加腸道通透性和細菌代謝物質如LPS的全身水平[32]。此外，過量脂肪攝入會引起餐后腸道乳糜微粒的增加，這有利于LPS浸潤到循環中[36]。2型糖尿病患者的脂蛋白代謝受損可降低LPS分解代謝，可能增加內毒素血癥的相關炎癥[37]。Shi及其同事[50]進一步強調了代謝性內毒素血癥在胰島素抵抗和肥胖的病理生理學中的重要性，缺乏TLR4的小鼠可以抵抗高脂肪飲食誘導的胰島素抵抗[50]。另一項研究的結果顯示，LPS輸注到遺傳上相同的雄性小鼠中4周后與高脂肪飲食的小鼠都引起同樣的體重增加。此外，給予與瘦蛋白缺乏的ob/ob小鼠相同的飲食，免疫蛋白CD14敲除的ob/ob小鼠無法誘導LPS介導的炎癥通路，體重增加受到抑制，并且對胰島素過敏[38]。人體循環內毒素水平在肥胖或葡萄糖耐受不良的個體中增加了20％，與貧血個體相比，在患有2型糖尿病的個體增加了125％[39]。循環內毒素水平也與脂肪細胞中TNF-α和IL-6濃度升高有關[41]。此外，高脂肪或高碳水化合物飲食，而非富含纖維和水果的飲食，能激活全身LPS分泌，以及TLR4，NF-κB和細胞因子的抑制因子（SOC）3的表達，這些因素參與調節胰島素分泌的途徑[41]。總之，上述結果表明LPS介導的炎癥途徑在肥胖和肥胖相關疾病中的重要作用。
由芳香族氨基酸（酪氨酸，色氨酸和苯丙氨酸）等衍生的微生物代謝產物與宿主信號傳導途徑相互作用并影響宿主免疫。吲哚是色氨酸衍生的主要的微生物代謝產物之一[42]，由擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron），變形桿菌（Proteus vulgaris）和大腸桿菌（Escherichia coli）以及其他細菌中的色氨酸酶催化產生[43]。，吲哚吸收后在肝臟中硫酸化，產生3-吲哚基硫酸鹽，或可進一步被細菌代謝，產生一系列相關化合物，如吲哚-3-丙酮酸，吲哚-3-乳酸和吲哚-3-乙酸酯等[44]。這些代謝物作用于人體的藥理學活性靶標，進而影響人類健康和疾病。其中，3-吲哚基硫酸鹽和吲哚-3-丙酸鹽與人類宿主中的炎癥相關過程存在相互作用[45]。3-吲哚基硫酸鹽激活芳烴受體（AhR），從而調節IL-6和P450超家族復合物的CYP1A1，CYP1A2和CYP2S1等幾種酶的轉錄[46]。吲哚-3-丙酸酯是一種孕烷X受體（PXR）激動劑，有益于腸道屏障功能，主要通過上調連接蛋白的表達或下調腸細胞中TNF-α的產生來發揮作用[45]。吲哚-3-丙酸酯通過改善腸屏障通透性，間接地限制抗原和病原體的轉運，以及LPS浸潤進入循環，因此減少代謝性內毒素血癥和宿主炎癥[47]。因此，健康或有益的腸道微生物群通過調節腸道生理和LPS浸潤，能量攝入，脂肪積累和胰島素作用來影響宿主的腸道和代謝健康（圖4）。
圖4. 健康腸道微生物群和生態失調對宿主腸道和代謝健康的影響。
健康的微生物群包括共生體（具有健康促進功能的細菌）和病態生物（可能誘導病理學的細菌）的平衡表示。微生態失調的轉變是由于共生體的減少和/或病態生物的增加，并且可能由環境因素（例如飲食，壓力，抗生素和感染）引發。低細菌基因計數也與腸道微生物功能和生態失調有關，并且與脂肪積累增加，脂多糖誘導的炎癥，胰島素抵抗，肥胖和代謝綜合征有關。具有這些特征的個體更可能發展代謝性疾病（例如糖尿病，心血管疾病和炎性腸病）。
3. 調控腸道微生態的在疾病防治中的潛力
研究腸道微生物與宿主之間的代謝，信號傳導和免疫相互作用，以及這些相互作用如何調節宿主的大腦，肌肉，肝臟和腸道功能，提出了治療性微生物療法的概念，以對抗或預防疾病[2,8]。特定腸道細菌菌株的篩選和腸道微生態的增強是通過控制能量攝入和減少肥胖和代謝綜合征的流行的有前景治療方法。糞便移植是在抗生素治療后重塑腸道微生態或幫助對抗致病菌腸道感染的治療方法，可用于治療炎癥性腸病[48,49]。益生菌和益生元通過補充有益菌或選擇性刺激有益菌生長，改善腸道微生態平衡，進而改善肥胖和其他代謝性疾病中腸道微生物與宿主代謝之間的相互作用[50]。益生菌和益生元還通過生成SCFA對嚙齒動物的抗炎途徑，體重增加和葡萄糖代謝等產生影響[17]。SCFAs與人結腸免疫細胞中的GPCR（例如GPR41和GPR43）相互作用，促進結腸上皮中特定趨化因子的表達[51,52]。SCFAs抑制NF-κB并影響白細胞中促炎標志物如IL-2和IL-10的產生[53]。SCFAs通過增加上皮細胞中PYY和胰高血糖素原的合成以及通過抑制神經內分泌因子如瘦蛋白的表達來增強飽腹感[54]。此外，益生元已被證明可調節老年人的糞便微生物群和免疫功能，并降低超重成人代謝綜合征的標志物水平[55-58]。
4.結論與展望
腸道微生物群對肥胖和代謝性疾病的發病機制研究還在深入，無菌動物模型的使用讓我們能夠更好的建立腸道微生物與宿主生理學之間相互作用的分子基礎。通過研究飲食，抗生素，益生菌或益生元等對動物和人類的腸道微生態的調節作用，進一步突出了腸道微生物群的關鍵調節作用及其對宿主肥胖和代謝性疾病發病的影響。然而，外部因素（如飲食，壓力，年齡，藥物攝入量和晝夜周期）如何影響腸道微生物組成以及嚙齒動物和人類對微生物功能的影響尚不清楚。在未來，有必要在流行病學范圍內推廣自上而下的分析方法，整合飲食調查問卷的數據，環境因素的數據（如壓力或影響晝夜節律的因素）和藥物或抗生素使用，以更深入地了解腸道微生物群在人類肥胖癥病理生理過程中的作用。結合動物研究，這些綜合的流行病學數據分析能夠揭示腸道微生物群和宿主代謝軸的關聯，并為重塑機體腸道微生態優化治療方案。利用這些信息，我們希望優化代謝性疾病風險的人群分層，并為制定個性化醫療保健提供新視角。
