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糖尿病(DM)增加了心血管疾病和其他繼發性并發癥的風險，如腎病、神經病、視網膜病變等，是重要的致病因素。糖尿病的誘因包括年齡、家族史、久坐不動的生活方式、不健康的飲食習慣和肥胖。流行病學的研究也表明，糖尿病患者的腸道菌群 (gut microbiota, GM)可發生特異性改變。在嚙齒類動物和人類的腸道菌群移植實驗中發現，一類特定的腸道菌群組成可能是導致癥狀及并發癥的原因，而不僅僅是作為一種結果。上述發現表明腸道菌群在人類健康、疾病預防和治療方面具有潛在的作用。膳食纖維 (dietary fibers, DFs) 飲食干預的研究表明，調節腸道微生物群可以抑制人類的代謝風險標志物。然而，腸道菌群在這類研究中的因果作用仍有待探索。長期的后續研究發現，富含不溶性和非粘性纖維的膳食具有膳食纖維介導的抗糖尿病活性，而可溶性和粘性纖維盡管對血糖有顯著影響，但對腸道菌群的影響不大。然而，不能僅僅根據這些發現得出一般性的結論。該領域迫切需要長期的后續研究，以探索不同膳食纖維在治療糖尿病中的治療潛力，并明確腸道菌群參與的確切作用。本文綜述并討論了腸道菌群在糖尿病發生發展過程中的作用，二甲雙胍通過調控腸道菌起到降糖的作用，不同來源的膳食纖維及其降糖活性，以及腸道菌群在其中發揮的潛在作用。
論文ID
原名：Dietary fibers as emerging nutritional factors against diabetes: focus on the involvement of gut microbiota
譯名：膳食纖維作為對抗糖尿病的新興營養因子：關注腸道菌群的參與
期刊：Critical Reviews in Biotechnology
IF：7.05
發表時間：2019
通信作者：陳衛教授、鄭曉東教授
通信作者單位：浙江大學食品科學與營養學系
前言
在本研究中，研究者綜述近年來靶向腸道菌群干預糖尿病發生發展進程方面的研究進展，以及由腸道菌群所介導的二甲雙胍的降糖作用和膳食纖維的潛在降糖活性。同時，研究者還探討了膳食纖維介導的菌群調節作用在預防糖尿病及相關并發癥中的潛在作用。
綜述內容
1.糖尿病的腸道菌群特征
在新的基因組學和其他組學(16S rRNA基因擴增子和宏基因組學)的支持下，在動物模型和人群中，基于糖尿病相關腸道菌群的病理意義和特征性的研究越來越多，同時也極大地加快了對特定腸道厭氧菌的鑒定。圖1和表1中系統地闡述了腸道菌群與糖尿病之間的關系，肥胖和瘦人的腸道菌群比較顯示，糖尿病患者體內丁酸產生菌Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) 的水平有所下降，這正是人體腸道菌群中厚壁菌門的重要組成部分。F. prausnitzii是目前已知的通過分泌促炎物質，具有顯著的抗炎作用，可阻斷nuclear factor-κB (NF-κB) 的激活。抑制NF-κB活化的藥物，如他汀類藥物和水楊酸鹽已被作為一種治療策略，以提高2型糖尿病患者的胰島素敏感性。利用嚙齒動物模型進行的研究揭示了腸道菌群與宿主間相互作用的分子機制，而這些信號通路與內分泌系統、免疫反應、神經系統活動和代謝紊亂的調節有關。
圖1系統闡述了腸道菌群與糖尿病之間的關系。幾種致病菌的增加，例如Bacteroides, Collinsella屬, 革蘭氏陰性菌, Lactobacillus spp., 以及粘蛋白降解菌已被發現參與菌群失調和糖尿病的發病機制。在糖尿病發病期間，Collinsella 豐度的增加與動脈粥樣硬化發生呈正相關，表明糖尿病和動脈粥樣硬化之間存在某種關聯。革蘭氏陰性菌外膜的關鍵成分是脂多糖 (炎癥刺激物)，脂多糖可引起內毒素血癥，從而引發炎癥，導致糖尿病的發病。屬于phylum Firmicutes（厚壁菌門）的細菌通過分泌促炎介質從而具有顯著的抗炎作用。SCFAs產生細菌的減少導致腸道代謝產物(如SCFAs)的產生減少。流行病學研究也表明，短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）是GLP-1（glucagon-like peptide-1）分泌、胰島素分泌以及糖異生的強刺激因子，可以改善糖尿病的病情。此外，Bifidobacterium（雙歧桿菌）的減少與糖耐量下降和低級別炎癥增加有關，而這些是糖尿病發病的主要因素。
表1 糖尿病和腸道菌群之間的關系。
2. 膳食纖維腸道發酵所產生的短鏈脂肪酸對糖尿病的影響
代謝性疾病的特點是機體代謝組織的亞臨床慢性炎癥，如肝臟，胰島，肌肉和脂肪組織。近十年來，越來越多的證據表明，糖尿病的發病機制與腸道菌群的變化有關，而腸道菌群是宿主能量代謝和免疫反應的重要穩態調節因子。短鏈脂肪酸產生菌參與了膳食纖維、蛋白質等的發酵過程，如醋酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽。膳食纖維在腸道發酵產生的短鏈脂肪酸在糖尿病的發生發展過程中的有益作用如圖2所示。眾所周知，短鏈脂肪酸在抑制胰高血糖素分泌的同時，促進關鍵促胰島素激素-胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)的分泌。通過短鏈脂肪酸依賴的GPR43信號通路，可以預防肝臟糖異生，并在長期內改善胰島素敏感性。此外，相關研究還報道了短鏈脂肪酸誘導的GPR41/GPR43信號轉導途徑可直接作用于胰腺b細胞，從而誘導胰島素分泌。與此同時，在所有產短鏈脂肪酸的細菌中，產丁酸鹽的細菌在病理狀態下對代謝有著積極的影響。相關研究已經證實了，通過應用萬古霉素治療代謝綜合征及丁酸鹽產生菌在糖尿病發生發展過程中的作用。
圖2 膳食纖維與腸道菌的關系，膳食纖維腸道發酵所產生的SCFAs(腸道代謝產物)對糖尿病的影響。膳食纖維經過腸道菌發酵可產生醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等SCFAs作為潛在的活性代謝物。膳食纖維可促進SCFAs的產生，并通過增加GLP-1的分泌從而與改善糖化血紅蛋白水平呈正相關。SCFAs通過GPR43信號通路促進GLP-1的分泌，誘導胰高血糖素分泌，從而阻礙肝臟糖異生，最終改善胰島素敏感性。丙酸鹽是腸道糖異生的底物，同時作為一種糖異生的前體，通過涉及脂肪酸受體FFAR3/GPR41的腸腦神經回路激活腸道糖異生基因的表達，而丁酸鹽則通過一種cAMP依賴性機制激活腸道糖異生相關基因的表達，為宿主提供額外的血漿葡萄糖來源。總之，增加SCFAs的產生可以降低糖尿病發病的風險。
3. 二甲雙胍及其通過腸道菌群的降糖作用
二甲雙胍作為一線口服降糖藥治療糖尿病已有60多年的歷史。二甲雙胍的降糖活性與抑制肝糖異生和改善胰島素信號通路有關。盡管研究者們對二甲雙胍的降糖作用機制進行了多種探討。然而到目前為止，仍然缺乏證據來說明確切的機制。最初，二甲雙胍的作用被歸因于肝臟和骨骼肌中腺苷單磷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)的激活。然而，有研究卻發現AMPK的敲除并不影響二甲雙胍的作用，并且口服二甲雙胍的降糖作用比靜脈注射更有效。上述發現引發了關于二甲雙胍確切的降糖機制的爭論，并導致進一步的研究其他可能的因素，如二甲雙胍與腸道菌群相互作用的可能。二甲雙胍治療糖尿病后，腸道菌群改變的確切機制尚不清楚，但二甲雙胍的抗糖尿病作用可能與腸道菌群有關（圖3）。早期的報道表明，腸道可能在二甲雙胍的降糖作用中起著促進葡萄糖吸收和利用的作用。腸粘膜中二甲雙胍濃度的升高表明腸道可能是二甲雙胍介導的葡萄糖利用增加的場所，尤其是在厭氧代謝過程中。有研究發現，采用二甲雙胍單藥治療，對二甲雙胍的藥理作用及腸道菌群的影響進行了研究。糖尿病患者在停用二甲雙胍之后，血清總GLP1及其活性均降低，血清膽汁酸(尤其是膽酸)及其結合物升高。然而，這些效果在二甲雙胍重新使用之后可以逆轉。同時，二甲雙胍還可以降低膽酸濃度，與二甲雙胍相關的變化部分歸因于腸道菌群，其中膽酸的降低與厚壁菌門呈正相關，而與擬桿菌門豐度呈負相關。此外，二甲雙胍的抗糖尿病作用也被認為與增加黏液蛋白降解菌群和產生短鏈脂肪酸的細菌的豐度有關，而短鏈脂肪酸伴通常則是伴隨著腸道菌群發酵碳水化合物和膳食纖維而產生。盡管越來越多的證據支持二甲雙胍通過腸道菌群的改變而發揮降糖作用，但目前仍然缺乏對其確切機制的深入研究，同時許多研究報告的結果之間也是相互矛盾的。
圖3系統闡明腸道菌群和二甲雙胍之間的相互作用。二甲雙胍治療可以增加多種有益菌種，減少機會致病菌種，增加SCFAs的代謝、脂質發酵、硫酸鹽還原、黏液蛋白降解，降低糖化血紅蛋白、血糖、膽汁酸水平，控制高血糖，提高糖耐量。
4. 膳食纖維的分類及其降糖活性
膳食纖維來源于一種復雜的多糖，多來自于在消化過程中不能被小腸吸收的植物，并作為人類腸道菌群的食物。膳食纖維的分類及其生理和宿主的有益作用如圖4所示。根據溶解度的不同，膳食纖維分為可溶性膳食纖維和不可溶性膳食纖維。在水中溶解并易于發酵被稱為可溶性膳食纖維，而不可溶性膳食纖維則不能在水中溶解，通常被腸道菌群所降解。與可溶性膳食纖維相比，不可溶性膳食纖維被腸道菌群的降解速率相對較慢，但效果也因人而異。事實上，在人體腸道中定居的細菌具有比宿主更廣泛的基因異質性和更大的降解酶和代謝能力。因此，除淀粉外，大多數膳食纖維只被腸道微生物降解，而不被宿主降解。可溶性膳食纖維包括果膠、b-葡聚糖和部分半纖維素，而不可溶性膳食纖維則主要由木質素、纖維素等細胞壁成分組成。膳食纖維的生理作用主要取決于溶解度，而粘度，膨脹和發酵被認為是膳食纖維發揮有益作用的三種主要的機制。此外，研究發現，含有粘性纖維的飲食可以改善糖尿病肥胖大鼠的胰島素抵抗和脂肪肝的發生，說明富含黏性的膳食纖維對血糖反應及進一步相關并發癥有較強影響。
圖4膳食纖維的分類及其對宿主健康的有益作用。根據膳食纖維在水中的溶解度可分為可溶性膳食纖維和非可溶性膳食纖維。可溶性膳食纖維是粘性的，易形成凝膠狀且易于在結腸發酵。可溶性膳食纖維可以增加糞便體積，因為它們可以通過促進腸道和糞便菌群及其副產品的生長，很容易在結腸中發酵。可溶性膳食纖維對血糖指數有較強的影響，有研究發現可溶性膳食纖維可提高胰島素敏感性，減少炎癥和脂肪肝的發生。與可溶性膳食纖維相比，非可溶性膳食纖維無粘性，不容易形成凝膠，在結腸中不易發酵，它們能有效地增加糞便膨脹的性質，顆粒的形成和持水能力。非可溶性膳食纖維也與腸道運輸時間的減少相對應，這有助于預防和緩解便秘。研究發現，非可溶性膳食纖維與體重增加、炎癥和胰島素敏感性的改善有關。研究表明，非可溶性膳食纖維具有較強的長期抗糖尿病活性，盡管對血糖指數幾乎沒有影響。
5. 膳食纖維通過調節腸道菌群是否可以治療糖尿病？
許多研究結果表明，腸道菌群對顯著的飲食改變具有高度有效的反應，例如從以植物為基礎的飲食轉向以肉類為基礎的飲食或顯著增加膳食纖維的攝入量。研究證明，僅僅幾天的時間就足以引起腸道菌群的變化，并改變腸道的豐度，進而來適應飲食結構的變化。盡管短期的飲食干預使得腸道菌群的組成發生了變化，但是只有長期的飲食干預才能與腸型的聚集和腸型的穩定變化相關聯。雖然膳食纖維屬于營養范疇，其中包括大量的多糖而不能被人類酶消化，但可以為遠端腸道的微生物群落提供必需的底物。腸道菌群作為一種復雜的微生態系統，與宿主健康有著緊密的聯系，這種關聯里一個值得注意的例子是膳食纖維被腸道菌的發酵和短鏈脂肪酸的產生，短鏈脂肪酸生產不足與糖尿病等多種疾病有關。表2中詳細研究了膳食纖維的降糖特性及其通過改變腸道菌群對糖尿病的影響。包括益生菌在內的各種膳食纖維干預已被證明可以用于改變腸道微菌群，改善脂質代謝、低度慢性炎癥和胰島素敏感性。一項研究發現，不可消化類的膳食纖維通過腸道菌群的修飾，對糖尿病具有改善作用。在該研究中，富含膳食纖維(不可消化碳水化合物)的谷物產品通過腸道發酵和短鏈脂肪酸的產生可以改善葡萄糖耐受性，其中以丁酸尤為重要。此外，有報道發現，不可消化的碳水化合物(膳食纖維和抗性淀粉)對葡萄糖代謝(健康人的食欲調節)標志物也具有潛在的影響。飲食改變被認為是糖尿病和糖尿病前期管理的重要組成部分。雖然膳食纖維與糖尿病之間的關系已被廣泛研究，但關于膳食纖維通過腸道菌群調節在糖尿病治療中的確切作用的研究結果一直存在矛盾。因此，需要在這一領域進行進一步的研究來解釋不同膳食纖維的確切有益作用。此外，確定攝入膳食纖維的降糖活性是由于其對腸道菌群的直接作用，還是由其降解形成的代謝物所起的作用，也非常重要，這些研究將有助于我們更好地了解膳食纖維的在治療糖尿病方面的潛在作用，以及隨后的飲食建議，以減少接觸直接合成的藥物。
表2 膳食纖維、腸道菌群及糖尿病。
結論
糖尿病和糖尿病相關并發癥的特點是腸道菌群和菌群介導的功能的特異性改變。有研究報道稱，將體質較瘦的供體的腸道菌群移植到患有代謝綜合征的個體中，可以提高胰島素敏感性。此外，將人體腸道微生物群移植到無菌小鼠體內，可以改善葡萄糖代謝和糖原合成，這表明特定的腸道菌群改變可能是糖尿病的原因，但不僅僅是結果。這些改善作用表明腸道菌群在預防和降低糖尿病發病風險方面具有潛在的作用。此外，使用不同來源的膳食纖維進行飲食干預的研究顯示，調節腸道菌群的組成可以抑制糖尿病的風險標志物。然而，由于研究結果的相互矛盾性，對膳食纖維降糖活性的解釋是一個相對復雜的過程。相關隊列研究表明，富含谷物的飲食(主要含有非可溶性膳食纖維)對糖尿病及其相關并發癥更有保護作用。多數相關的研究表明，膳食纖維在腸道菌群消化后能夠產生SCFAs，在降低糖尿病風險方面具有更有益的作用。SCFAs具有改善胰島素敏感性、誘導GLP-1分泌、激活腸道糖異生等作用。因此，根據現有的信息，可溶性和非可溶性膳食纖維是否對糖尿病及其相關并發癥具有保護作用仍存在疑問。因此,需要更多的臨床試驗針對長期單獨使用不同來源的膳食纖維的飲食干預，以研究長期的膳食纖維干預對于腸道菌群的影響及糖尿病相關的風險因素的預測,而不是分別研究膳食纖維的短期干預對代謝的影響和對菌群宏基因組的影響。
評論
糖尿病是一種由遺傳因素和環境因素共同作用的復雜代謝紊亂綜合征，可以分為由于胰島素分泌不足(I型糖尿病)或胰島素抵抗(insulin resistance, IR，II型糖尿病)。了解糖尿病發病機制中遺傳和環境因素是極其復雜的。不同的危險因素，如家族史、年齡、不健康的飲食模式、久坐不動的生活方式和肥胖，已被確定為糖尿病的起源和發展的共同危險因素。研究還表明，飲食通過影響宿主與微生物的相互作用，對人類的健康有很大的影響。富含纖維的飲食對腸道健康有積極的影響，對包括糖尿病在內的非腸道相關疾病也有積極的影響。膳食纖維是植物的營養成分之一，是大多數腸道微生物的主要能量來源，其在小腸較難被消化和吸，通常在大腸中在腸道菌的作用下進行發酵。相關前瞻性隊列研究表明，飲食中富含不溶性纖維(insoluble fiber, ISF)和全谷物產品對胰島素抵抗和糖尿病具有一定的保護作用。未來的研究，針對膳食干預，包括不同的可溶性膳食纖維和非可溶性膳食纖維，需要闡明膳食纖維誘導的腸道菌群調節是否能更準確地改善糖尿病期間宿主的健康，這將說明膳食纖維作為治療糖尿病的藥物的潛在益處。
