編譯：陳佩佩，編輯：小菌菌、江舜堯。
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微生物群-腸-大腦軸，指的是居住在我們腸道中的微生物與大腦的功能和行為之間雙向的信號傳導模式。腸道微生物群的組成受晝夜變化的影響，并受宿主晝夜節律的影響。同時，不同的微生物群對宿主晝夜節律調節也至關重要。如果這種微生物-宿主相互作用的周期性被破壞，將深刻地影響著疾病的病理和嚴重程度。
本文總結了目前關于這種雙向關系的認識。過去幾年已經揭示了關于微生物群-腸-大腦軸和晝夜節律之間的關系以及它們如何協同作用影響疾病，但是還需要做進一步的研究來探究它們是如何結合以調節某些疾病的嚴重性和風險。此外，還需要進一步了解生物鐘-微生物-大腦相互作用之間密切關系的分子機制。
論文ID
原名：When Rhythms Meet the Blues: Circadian Interactions with the Microbiota-Gut-Brain Axis
譯名：晝夜節律與微生物-腸-大腦軸的相互作用
期刊：Cell Metabolism
IF：22.415
發表時間：2020年3月31日
通信作者：John F. Cryan
通信作者單位：愛爾蘭科克大學
綜述框架
主要內容
1、人類微生物組介紹
人體與腸道微生物群落保持著持續的互惠關系。目前，我們能夠對微生物群（微生物本身）、微生物組（人體內和人體上所有微生物的集體遺傳物質）以及它們所居住環境的了解。我們的微生物群主要存在于人體胃腸道，在那里它們負責飲食和異種化合物的代謝。在人類腸道中發現的兩種主要共生菌群是Bacteroidetes和Firmicutes，占已知腸道微生物群的99%以上，它們相對豐度的變化與肥胖等疾病有關。分析人類受試者的微生物群組成，結合抗生素治療或無菌嚙齒動物的研究，揭示微生物群對哺乳動物宿主健康的功能貢獻。腸道微生物群的紊亂與越來越多的胃腸道疾病相關，如消化道疾病和代謝紊亂。最近，腸道-腦軸（大腦和腸道微生物之間的雙向通訊途徑）的概念已經提出，它與精神和神經疾病有關，包括自閉癥譜系障礙、阿爾茨海默病（AD）、帕金森病和抑郁。
2、微生物-腸-大腦軸介紹
腸道和大腦通過多種直接和間接的途徑進行交流：迷走神經、神經活性單胺神經調節劑、免疫系統、內分泌系統、以及微生物代謝產物，如短鏈脂肪酸（SCFAs）和膽汁酸。越來越清楚的是，年齡、飲食、健康和疾病都不同程度地影響著微生態系統對大腦的信號傳導。
微生物群在腸道內合成神經遞質，如γ-氨基丁酸（GABA）、去甲腎上腺素和多巴胺，是腸道微生物群與其宿主之間潛在的重要交流途徑。神經活性細菌代謝物可以通過多種方式調節大腦功能和宿主行為。已知的方法包括與腸上皮細胞相互作用改變腸屏障功能、激活腸內分泌細胞刺激腸激素釋放、調節樹突狀細胞改變免疫和小膠質功能。
通常，與年齡相關的疾病在腸道微生物群中有一個特征，已經被證明與大腦健康相關。值得注意的是，分娩方式（剖腹產或陰道分娩）會影響早期腸道菌群的組成，進而影響大腦和行為。飲食對腸道菌群也有顯著影響。例如，高纖維飲食與增加Lactobacillus,Bi?dobacterium和Faecalibacterium的數量有關，而這些細菌又是與大腦健康積極相關，特別是顯示對精神疾病的保護。相反，高脂肪，肥胖誘導Enterobacter菌屬（產內毒素菌）的過度生長密切相關。精神疾病和代謝紊亂也與晝夜節律有關。事實上，由于與腸道菌群相關的疾病與生理晝夜循環有很強的重疊，研究人員已經開始研究微生物菌群-腸-大腦軸與晝夜節律之間的相互作用。
3、晝夜節律
生理節律存在于大多數生物體中，并使身體各個層次的重要生理活動同步：從休息-覺醒時間到細胞代謝過程。哺乳動物的生物鐘遵循一個大約24小時的轉錄和翻譯反饋循環，如圖1所示。內源性生物鐘依賴于時間或環境信號，如光（主要時間）、食物時間、食物類型、運動和溫度使生物鐘與環境保持同步。中央晝夜節律鐘位于下丘腦視交叉上核（SCN），接受視黃醇-下丘腦束的神經支配。SCN主時鐘可以通過光和光暗周期重置。它通過與褪黑激素和晝夜節律的正反饋循環而增強。
SCN是宿主晝夜節律的組織中樞，通過神經沖動和激素調節外周組織的晝夜節律。人體的大多數組織表達與SCN相同的晝夜節律基因和蛋白質，并具有自主的生物鐘，這些生物鐘與生理功能的晝夜調節有關。外周組織中約有5%-10%的基因受晝夜節律的調控。因此，在免疫功能、體溫、血壓、能量分配、新陳代謝、營養吸收、胰島素水平和激素分泌等過程中，SCN對細胞、組織、器官和生物體的這些外周晝夜節律振蕩的同步性是至關重要的。不同的生物對明暗循環有不同的晝夜反應；人類是白天活動的，而嚙齒動物是夜間活動的。腸道微生物組、睡眠生理、免疫系統和認知似乎有著共同的聯系。
許多因素都會擾亂生物節律，包括環境損傷、基因多態性或行為。時差、輪班工作、社交時差、夜間照明或食物、進食時間不一致、以及“西方”高脂肪飲食等晝夜節律施加了負面的環境因素。許多研究已經檢測了小鼠的晝夜節律紊亂，這些小鼠的基因敲除或多態性與晝夜節律周期有關。
最近的證據還表明，無論病因如何，晝夜節律的改變與許多疾病有關，包括代謝疾病，如肥胖、睡眠障礙、精神疾病，以及神經退行性疾病，如AD。
因此，鑒于微生物腸道-大腦軸和宿主生理過程中的晝夜節律的影響，研究這兩個系統在健康和疾病中的相互作用至關重要（圖1A）。晝夜節律的參與微生物群-腸-腦軸上的節律，反之亦然，這就對相關的潛在機制提出了質疑。許多研究表明，這些系統的功能障礙可能是代謝或內分泌疾病、失調和負性行為改變的誘因或促進劑。本文將探討晝夜節律與微生物群-大腦軸之間的關系，并探究代謝、內分泌和免疫節點的相互作用，特別是在涉及這兩個系統的不同疾病的情況。
4、細菌晝夜節律與微生物群組周期
有報道稱，人腸道Enterobacter aerogenes菌群的群聚集模式遵循內源性的晝夜節律，和褪黑素25.1 ± 1.4 h小時的周期一樣。在另一個微生物-宿主共生的例子中，共生細菌Vibriofischeri的晝夜節律控制光度被證明可以調節宿主Euprymna scolopes的晝夜基因轉錄。
大量腸道細菌屬和種，以及整個微生物群落，對一天中的兩個時間都表現出周期行為還有飲食時間。大約35%的人類細菌操作分類學單位（OTU）經歷時間節律性變化，這些腸道微生物群的晝夜周期也在對人類的多項研究中發現和嚙齒動物腸道微生物群。微生物群落的組成和豐度也隨時間而變化；小鼠的細菌負荷在晚上11點達到高峰（夜間生物的活躍期），對應于細菌種群的最大值，在早上7點達到低谷（靜止期），對應于硬壁菌種群的最大值。然而，也許令人驚訝的是，這種細菌晝夜節律和微生物群組成周期的例子尚未在大腦健康和認知功能的背景下進行研究。
5、宿主晝夜節律對腸道菌群的影響
微生物群落宿主的晝夜節律失調可顯著影響微生物周期（圖2）。臨床前的例子包括小鼠中被刪除的生物鐘基因，食物供應的時間或限制，在大鼠身上觀察時差和輪班工作對人類的影響（圖2和圖3）。
5.1宿主晝夜節律電信號調節影響腸道菌群周期
許多研究已經檢驗了異常晝夜節律基因對生理功能和節律活動的影響。與野生型小鼠相比，Bmal1和Per1/2-/-基因敲除（KO）小鼠的腸道微生物群周期顯著減少或消失，它也能消除糞便微生物群的晝夜節律行為，腸道感染易感性增加，表現為腸道感染性疾病，導致了一種異常的微生物晝夜節律，由紊亂的攝食節律驅動，以及葡萄糖不耐受和肥胖。與野生型小鼠相比，喂食對照飼料時腸道微生物群的多樣性較低，喂食高脂肪飼料時腸道微生物群落結構也不同。總之，這些實驗表明，生物鐘基因的缺陷導致腸道微生物群的負干擾，獨立于飲食，但受飲食的影響。但是，腸道微生物群的這種變化可以通過食物限制或時間來挽救。
5.2宿主規律飲食和限制飲食影響腸道菌群周期
研究表明，規律飲食和限制飲食均可引起腸道微生物群節律性的劇烈變化。盡管隨意喂食的Per1/2-/-小鼠缺乏腸道微生物的晝夜節律性，但當按計劃喂食時，它們表現出恢復腸道微生物的晝夜周期。隨意喂養的瘦小鼠表現出很強的微生物晝夜節律性，在高脂飲食后這種節律性被消除；然而，當喂食有時間限制的高脂飲食時，它們仍然保持一些腸道微生物的晝夜節律性。斷斷續續禁食的高脂肪飲食的老鼠（食物時間的積極限制）顯示出腸道微生物群的改變，只有當微生物群存在時，肥胖才會減少，因此在沒有細菌的老鼠身上是看不到的。
5.3環境異常明暗周期影響腸道菌群周期
許多研究24小時光或24小時暗范式來改變明暗周期，以檢驗其對晝夜節律的影響。與在正常條件下飼養的小鼠相比，在任何一種24小時條件下飼養的動物，結合標準喂養，喪失了所有腸道微生物的晝夜節律性；在24小時黑暗周期下飼養的小鼠也表現出更多的Clostridia菌群。
時差和輪班工作都與各種各樣的代謝性疾病、運動性疾病和壓力相關疾病有關。
高脂飲食喂養的小鼠，經歷了一個代表輪班工作的明暗相反轉范式，與同類相比，它們腸道微生物群的變化和微生物多樣性的降低。以時差為代表的相移模式（8h移位）的標準飲食小鼠，其腸道微生物群和振蕩OTUs的晝夜節律性均喪失。此外，時差綜合癥也加劇了高脂肪飲食對小鼠的影響，即體重增加和葡萄糖耐量增加。這一結果在一項人體研究中得到了證實，在這項研究中，兩名受試者接受了8到10小時的飛行以引起時差反應。他們的大便，在飛行后24小時，包含了一個顯著改變的微生物群組成，其特征是與基線和2周后恢復時相比，硬度相對增加。
越來越明顯的是，宿主晝夜節律的改變對我們的腸道微生物群有著深遠的影響，可能導致腸道微生物進一步調節晝夜節律依賴性活動的反饋機制。這一交流途徑需要在臨床前和臨床層面進行更多的研究，以幫助闡明潛在的治療干預策略。
6、腸道菌群及其代謝產物對宿主晝夜節律的影響
許多研究已經檢驗了腸道微生物群及其代謝物對宿主晝夜節律的影響（圖2）。最初的研究質疑微生物群落的變化如何影響外周生物鐘，以及微生物群落的代謝物或飲食誘導的微生物變化的影響的生物鐘。
無菌小鼠和抗生素治療小鼠的外周和腸道生物鐘都發生了變化。無菌小鼠肝臟核心晝夜節律時鐘基因（Bmal1、Per1、Per2和Cry1）的mRNA表達與特定的無菌小鼠相比有顯著差異。此外，與野生型小鼠相比，用抗生素清除腸道微生物群的小鼠腸道和周圍的時鐘基因水平發生了顯著變化，腸道代謝物的節律性喪失。然而，關于抗生素治療對小鼠核心晝夜節律鐘基因表達的影響，目前仍有限制性報道。盡管一項研究發現抗生素處理的小鼠在這些基因中表現出轉錄水平的變化，但另一項研究發現，核心時鐘基因及其轉錄物的振蕩與抗生素誘導的腸道菌群變化無關。這些差異可能是研究方法上的差異造成的；例如，在不同的時間段使用不同的抗生素，腸道樣本的制備和儲存也不同。
腸道微生物衍生的代謝物包括SCFAs（丙酸、丁酸、乙酸）和膽汁酸也會改變晝夜節律。例如，不僅多種細菌代謝物周期，而且微生物群的存在對代謝物的節律性至關重要，因為無菌和抗生素處理的小鼠產生的代謝物不會在白天周期。從小鼠飲食中去除多胺會影響數百個晝夜節律基因的異常表達模式，導致類似于抗生素治療小鼠的表達譜。得出結論，飲食和微生物群落相互影響：微生物群落是多胺節律性的必要條件，飲食中缺乏多胺導致晝夜節律性基因表達模式，使人聯想到一個耗盡的微生物群落。
口服SCFAs和乳酸對抗生素處理小鼠外周組織PER2節律的短暫改變。體外將丁酸鹽或乙酸鹽等SCFAs引入肝類器官也導致了明顯的相移和PER2和BMAL1節律幅度的增加。其他與微生物群相關的代謝物，如未結合膽汁酸，已被證明在體外細胞模型中上調了晝夜節律基因，改變了小鼠回腸、結腸和肝臟中晝夜節律基因的表達（Atl、clock、Npas2、Per1,2,3、Cry1、2），以及這些基因的調節因子（RORa、Nr1d1、Dbp和E4BP4）。此外，與對照組相比，在黑暗期開始時接受這種治療的時差小鼠，其時鐘基因被加速攜帶到光照中。SCFA是自然引入的進入體內，通常采用高纖維飲食，保護和鼓勵健康的微生物群。
相反，高脂肪飲食對微生物群和生物鐘有不利影響。高脂飲食的無特異性病原體（SPF）小鼠在黑暗期下丘腦和肝臟中Bmal1和Per2的表達增加，而高脂飲食的無特異性病原體（SPF）小鼠則沒有變化。因此，單靠飲食只能在與功能性腸道菌群配對時誘導宿主晝夜節律的改變。此外，高脂肪飲食也改變了每日微生物群的振蕩，這與晝夜節律失調有關。與標準飲食相比，高脂肪飲食延長了小鼠的晝夜節律，降低了時鐘基因周期幅度，并使時鐘基因控制轉錄因子的肝臟和脂肪表達失同步。
隨意攝入高脂肪飲食對小鼠宿主膽汁酸譜有顯著影響。特異性膽汁酸阻礙了晝夜節律轉錄因子和核受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的激活，該受體介導了高脂飲食和由此引起的肝的變化之間的關系。在非活動期喂食標準飲食的老鼠和在活動期喂食高脂肪飲食的老鼠在總膽汁酸組成方面經歷了相似的變化，這表明每天的時間和食用的食物類型都是重要的膽汁酸組成變量。此外，高脂肪飲食喂養的小鼠在定時喂養下，其回腸膽汁酸受體的表達水平較高，與標準飲食或高脂肪飲食喂養的小鼠相比，其血清膽固醇水平也隨之降低。
人們普遍認為，飲食是腸道微生物群調節的主要途徑之一；因此，可以理解，由于自然喂養模式，飲食將以深刻的方式和周期性的方式改變腸道微生物群并與之相互作用。鑒于與喂養模式相關的晝夜節律相互影響，研究這些相互作用變得更加重要，有必要進行更深入和仔細控制的研究。
7、微生物群-腸-腦軸和晝夜節律的連接節點
微生物群-腸-腦軸和晝夜節律通過多個節點相互作用，似乎協同工作。宿主生物鐘和微生物群振蕩之間的這種雙向相互作用無疑是維持宿主體內平衡的關鍵。在這里，考慮這種相互作用如何影響宿主的關鍵生理過程。
一天中我們吃東西的時間也會影響腸道中哪些微生物是活躍的。不同的微生物種群會因食物時間的不同而發生變化；當它們的能量來源可用時，某些細菌群將達到種群的最大值，無論是食物直接進入腸道時還是數小時后從代謝食物中獲得能量時。腸道菌群的α-多樣性（本地物種多樣性）隨著進食量的增加而增加，隨著禁食量的減少而減少。腸道菌群的數量在不同的飲食和喂養時間下表現出周期性的變化，其特征是特定的數量變化模式。例如，喂食高脂肪食物的老鼠在開始限制時間的喂食（在非活動期尤為明顯）后，其乳球菌屬數量減少。
腸道微生物群的存在直接調節腸HDAC3酶的表達。腸道微生物群促進HDAC3的晝夜周期，而缺乏腸道微生物群（如無細菌小鼠所見）則導致HDAC3水平穩定升高。當HDAC3周期變化時，它反過來有節律地調節組蛋白乙酰化，后者以晝夜周期的方式調節代謝基因的表達。此外，通過脂質轉運體基因Cd36，HDAC3的微生物群誘導振蕩與脂質吸收和高脂飲食誘導的肥胖呈正相關，Cd36也受關鍵晝夜節律基因的調節。
許多研究集中在生物鐘基因如ROR、clock、Crys、Pers、Bmal1與代謝（葡萄糖、脂質和氨基酸/蛋白質）或代謝功能障礙（肥胖、心血管疾病和糖尿病）之間的相互作用。例如，RORa-KO突變小鼠（RORa sg/sg）有一個不活躍的RORa基因，并且顯示出脂肪減少、血清高密度脂蛋白膽固醇水平、血清和肝臟甘油三酯水平降低。這些老鼠因步態不均、不平衡和顫抖而被稱為“蹣跚”老鼠，并表現出小腦缺陷。此外，與野生型小鼠相比，當喂食高脂肪飲食時，它們沒有增加體重，這表明RORa在脂肪積累中的作用。然而，這些小鼠比野生型小鼠更易患動脈粥樣硬化，這表明RORa可能在動脈粥樣硬化病變中發揮保護作用。
ClockD19/D19突變小鼠也表現出較小的胰島，胰島素分泌受損，糖耐量降低，以及高脂血癥、高血糖和高瘦素血癥。晝夜節律基因Cry-1通過禁食誘導的CREB抑制作用調節小鼠的糖異生。在人類中，Cry1突變導致家族性延遲睡眠期障礙，個體經歷延遲睡眠誘導。有趣的是，Per2的錯義突變導致家族性晚期睡眠期障礙。小鼠的脂質代謝發生變化，甘油三酯和非酯化脂肪酸水平降低。有趣的是，這種關系似乎是由PPARg介導的，而Per-2對PPARg的控制似乎是正常脂代謝所必需的。
盡管很難分析飲食、喂養和微生物代謝物可用性的因果要素及其與晝夜節律機制的相互作用，而且晝夜節律調節器和腸道微生物群之間的一些聯系實際上是更遠的聯系，不一定是因果關系，它們可能只構成一個在眾多系統中起作用的控制機制。因此，它對于未來的研究將剖析這些元素在人類和模型系統中的相對貢獻。
微生物群-腸道-大腦軸和晝夜節律經常通過激素的作用相互作用。SCN直接或間接地控制許多內分泌腺。這些腺體分泌的激素在晝夜節律中起作用，并影響腸道微生物群，進而通過反饋機制影響這些激素的分泌。
腎臟分泌褪黑激素，褪黑激素是晝夜節律的效應器，并受其影響。褪黑素對晝夜節律至關重要，它能進入某些腸道細菌的晝夜節律，并引起大腸桿菌等細菌的負趨化作用。下丘腦室旁核直接受SCN支配，分泌應激相關激素促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF），刺激垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）。這兩種激素都是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的關鍵組成部分，HPA軸調節身體對壓力的反應。HPA軸在生物鐘的控制下振蕩，受腸道微生物群變化的影響。
腎上腺分泌糖皮質激素對促腎上腺皮質激素釋放的反應（人的皮質醇，嚙齒動物的皮質酮），也是HPA軸的關鍵成分。糖皮質激素作為應激反應系統的負反饋信使，識別晝夜節律、內分泌系統和腸道微生物群之間的聯系。糖皮質激素常被用作免疫抑制劑和抗感染藥物，但它們有嚴重的代謝和神經副作用，如增加脂質積聚，減少腸道微生物多樣性，擾亂SCN和周圍的晝夜節律。此外，對無菌小鼠的研究表明缺乏腸道微生物群可以調節海馬中的糖皮質激素受體基因，間接調節包括抑郁在內的認知功能。
最近的一項研究發現，與野生型相比，無生殖小鼠的生長激素（性生長和二型性的關鍵）、睪酮（雄性激素）和雌二醇（雌性激素）分泌都發生了改變。這些激素的節律性在野生型小鼠中是典型的，以一種性別偏見的方式，在沒有生殖細胞的小鼠中被廢除，激素水平降低。此外，生長激素上游激素ghrelin的分泌在無菌小鼠中也減少且無節律。考慮到最近描述內分泌系統和腸道微生物群之間相互作用的工作，因為它將內分泌系統確定為晝夜節律和腸道微生物群之間相互作用的節點。
出生時，功能良好的腸道黏膜免疫系統的形成取決于宿主腸道內健康的共生菌群。隨著兒童年齡的增長，免疫系統與腸道-大腦軸微生物群的相互作用逐漸轉向腸道微生物應激的指標。免疫細胞和細胞因子主要在白天周期，這會影響它們對宿主和免疫細胞群的侮辱的反應生長和活性、淋巴細胞數量和循環、體液反應、巨噬細胞轉錄體和細胞因子水平。此外，在病原體易感性、哮喘、類風濕性關節炎和其他自身免疫性疾病中發現了階段依賴性反應。研究表明，Toll樣受體9（TLR9）的表達對細菌或病毒DNA的反應具有晝夜節律性和TLR4的下游信號傳導能力。此外，接受抗生素治療的小鼠的TLR轉錄物較低，并且與時鐘成分直接相關。因此，Toll是細菌信號轉化為節律性基因表達的關鍵。
中性粒細胞也表現出晝夜節律性，易受腸道微生物群干擾。尤其是中性粒細胞的老化與抗微生物活性和抗感染能力的增強有關。然而，這也與血管紊亂和心血管健康降低有關。T細胞也受晝夜節律和腸道微生物群的調節。T細胞經歷NFIL3介導的（主要是REV-ERBα控制的）從未成熟到成熟T細胞的節律性發育和分化；成熟T細胞表現出細胞因子的節律性生產。此外，褪黑素被認為是一種有效的調節多種類型的T細胞，包括Th17，T調節細胞和記憶T細胞。
微生物群也參與免疫系統功能的維持，以及T細胞的發育和壽命。事實上，微生物群參與了Th1、Th2、Th17和Treg細胞的發育。考慮到腸道微生物群在免疫系統發展中的重要性，無生殖小鼠表現出T細胞、B細胞和中性粒細胞的效率降低，CD4 +T細胞和抗體的產生減少并不奇怪。此外，免疫系統系統對無菌小鼠感染的反應較低。自20世紀60年代以來，研究還發現了一天中的感染時間（例如來自大腸桿菌、肺炎鏈球菌和沙門氏菌血清型鼠傷寒）與人體免疫反應和感染定植之間的關系。內干擾可能在晝夜節律、腸道微生物群和這些疾病之間起中介作用。此外，腸道微生物群或晝夜節律的負性變化都與全身低度無菌性感染有關，這很可能是由于腸道屏障完整性降低所致。
由于人體內免疫細胞的聚集最為密集，胃腸道是免疫系統調節、消炎和參與諸如晝夜節律控制等中樞介導的關鍵靶點。今后的研究重點應放在研究腸道內感染和免疫系統對腸道菌群的反應在晝夜節律控制中的作用。
8、代謝性疾病的晝夜節律與微生物群-腸-腦軸的關系
越來越多的證據表明，代謝紊亂可由高脂肪飲食和其他因素之間的相互作用引起，包括晝夜節律紊亂和腸道微生物群組成的變化。一項大規模研究發現，多種代謝疾病人群（心血管疾病、2型糖尿病和肥胖癥）的腸道微生物群具有更高的消化潛能，這意味著，患有這些疾病的人類微生物群中存在的細菌比不患有這種疾病的人類微生物群中存在的細菌更容易引起感染，這表明了一種潛在的新治療途徑。移位工作（明暗相逆轉）的小鼠模型與高水平的HOMO-IR（胰島素抵抗的一種測量方法）、改變的微生物群、增加的腸道通透性、增加的促免疫細胞和減少的抗免疫細胞相關。這項研究表明，晝夜節律和腸道微生物群都可能是高脂肪飲食和代謝紊亂（如肥胖、糖尿病和心血管疾病）之間的媒介。
8.1 肥胖和代謝
肥胖：迄今為止，疾病中晝夜節律與腸道微生物群之間最緊密的聯系來自肥胖研究。缺乏腸道微生物群可保護小鼠免受高脂肪飲食的負面影響，而生物鐘相移的誘導（野生型小鼠）加劇了這些負面影響。生物鐘突變小鼠展示了生物鐘中斷對腸道菌群的影響，以及這如何導致諸如肥胖和糖尿病等禁忌功能障礙。膽酸鹽水解酶（BSH）是某些細菌產生脂質代謝的關鍵因子腸道是高脂肪飲食對肥胖影響的關鍵介質。BSH是在宿主體內產生多種膽汁酸信號的關鍵，其在微生物群中的活性調節宿主的生理過程，包括新陳代謝、晝夜節律和免疫反應。
肥胖、微生物群和晝夜節律之間密切聯系的進一步證據來自越來越多的研究，這些研究調查了間歇性禁食對新陳代謝和腸道微生物群的影響。對喂食高脂肪飲食的小鼠口服褪黑激素同樣可以減輕體重增加和改變腸道微生物群。減肥抗血管生成藥物煙曲霉素的服用也被證明與微生物群和核心晝夜鐘基因表達相互作用，從而引起其代謝效應。值得注意的是，肥胖也可以被視為一種大腦疾病，并且越來越強調微生物腸道腦軸在調節食欲、飽足感、食物選擇和肥胖的中央控制方面的作用。
糖尿病：患有兩種糖尿病（1型和2型）的人和動物模型與健康模型相比，腸道菌群組成存在差異。與健康對照組相比，2型糖尿病患者的核心時鐘基因振蕩幅度降低，脂肪組織中的晝夜節律基因普遍減少。此外，盡管2型糖尿病小鼠表現出與野生型小鼠相似的攝食和活動行為。生物鐘或Bmal1缺失的小鼠糖耐量和胰島素分泌降低，在晝夜節律基因和糖尿病之間提供了聯系。心血管疾病。許多研究表明腸道微生物群參與了心血管疾病，其中動脈粥樣硬化患者的人類隊列顯示腸桿菌科和鏈球菌屬的數量增加，并且表達了增強的免疫功能。心血管疾病的小鼠模型在一個24小時的明暗循環中比那些晝夜節律紊亂的模型恢復得更快，這加劇了心臟狀況。在人類中，短時間的晝夜節律失調導致24小時血壓升高。健康成人血液中存在干擾標記物。有趣的是，高纖維或高SCFA飲食不僅對腸道有積極的調節作用，而且這些飲食還通過上調晝夜節律基因來保護心血管疾病和增加晝夜節律調節。
雖然研究晝夜節律與微生物群腸-腦軸之間的關系的研究到目前為止常常是相關的，而不是因果關系，但它們之間的相互作用是明確的，并且在代謝性疾病的背景下是最明顯的。在整個光譜中，腸道微生物群和晝夜節律可以影響嚴重程度，在這個過程中，相互影響，并影響大腦。
8.2 精神疾病
許多研究已經檢驗了晝夜節律與精神疾病之間的關系，包括重度抑郁障礙（MDD）、精神分裂癥、雙相情感障礙和焦慮癥。晝夜節律紊亂（表型），如輪班工作、具有晚時型或晝夜節律開始的相位延遲，都與MDD的發病率或嚴重程度增加有關，MDD可通過選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑來挽救。與健康對照組相比，患有MDD的人類受試者的微生物群表現出顯著差異。二甲胺四環素、益生元或益生菌等抗生素在動物模型中均表現出抗抑郁作用。與野生型小鼠相比，無菌小鼠與抗生素治療小鼠一樣，在應激反應中表現出抑郁和焦慮行為減少。抑郁和焦慮樣表型都可以通過糞便分析儀從人類移植到嚙齒動物，或從嚙齒動物移植到嚙齒動物，表明腸道微生物群在這些癥狀表現中的重要性。使用益生元或益生菌或通過時鐘突變緩解了焦慮表型。
與抑郁癥類似，針對雙相情感障礙患者的小型研究也顯示，與健康對照組相比，腸道菌群發生了改變。此外，在特定人群中，益生菌治療緩解了躁狂癥后的癥狀并降低了再住院率。有趣的是，人的生物鐘基因多態性與雙相情感障礙的復發風險增加有關，小鼠的鐘基因突變導致與野生型小鼠相比的躁狂行為增加。精神分裂癥小鼠模型具有晚期生理周期（褪黑激素在周期中比正常更早釋放）和周期碎片。研究也發現人類SCN基因的拷貝數變異與較高的精神分裂癥風險相關。
許多將精神疾病與晝夜節律紊亂聯系起來的證據來自使用情緒穩定劑鋰的研究。鋰還會影響睡眠、晝夜節律、微生物群和內干擾。已知其抑制糖原合酶激酶3（GSK 3），從而導致REV ERBa降解，激活晝夜反饋回路，并降低GSK-3b的促內刺激作用。一項研究發現，睡眠剝奪、光照療法和鋰的聯合應用，可使難治性雙相抑郁患者的自殺癥狀迅速大幅減少。當給大鼠使用鋰時，腸道微生物群中的物種豐富度和多樣性顯著增加。
雖然許多研究都是關于微生物群-腸-腦軸、晝夜節律及其在代謝紊亂中的相互作用進行的，但相比之下，關于微生物群-腸-腦軸和晝夜節律在精神疾病中的相互作用的研究仍然很少。盡管它們對精神疾病的獨立影響是顯而易見的，但還需要做更多的臨床前和臨床工作來研究這兩個系統如何相互作用，積極和消極地調節精神疾病。
8.3 神經退行性疾病
老年癡呆癥或AD患者會出現“日落”現象，被描述為認知能力下降，隨著太陽下山，困惑和焦慮加劇。這些患者的褪黑素水平較低，神經纖維纏結導致的SCN損傷（AD）和HPA軸失調。AD小鼠模型也表現出縮短的周期長度，延髓中變鈍的Cry1/2周期，以及Bmal1和Per2表達的改變。與年齡相仿的健康對照組相比，患有AD的人類顯示出更多的腸內大腸桿菌/志賀氏菌，以及更少的抗直腸腸內大腸桿菌。此外，細菌能夠產生自己的淀粉樣蛋白（如，大腸桿菌），這可能導致促炎癥標記物增加，并可能引發淀粉樣斑塊的交叉接種。老年人也易患帕金森氏病，其表現為特發性快速眼動和睡眠行為障礙（RBD）。RBD和帕金森病患者的腸道菌群非常相似，兩者與健康對照組患者的腸道菌群有顯著差異。
綜上所述，神經退行性疾病代表了未來研究微生物群-腸-腦軸和晝夜節律之間相互作用的令人興奮的途徑。AD、晝夜節律和微生物群-腸道-大腦軸提供了強有力的證據，表明在臨床前和臨床階段需要在這一領域進行更多的研究。此外，了解微生物群變化對紅細胞密度和晝夜節律紊亂的相對貢獻可能為帕金森病的病理生理學提供新的見解。
9、結論和未來方向
越來越多的證據不僅支持晝夜節律和腸道微生物群之間的相互作用，而且支持它們之間的雙向交流。然而，所涉機制的確切基礎仍然未知。雖然大多數支持它們相互作用的數據是傳遞的，并且是通過一個中介的，但是這兩個系統結合的節點是強大的，它們被分成新陳代謝、內分泌系統和免疫系統。不幸的是，迄今為止的研究大多只研究了晝夜節律或腸道微生物群/微生物群-腸道-大腦軸的獨立作用，而不是共同作用。在疾病模型方面也有類似的情況：目前的認識主要涉及代謝性疾病，其相關結論顯示了晝夜節律紊亂和腸道微生物群改變的累積效應。將晝夜節律和腸道微生物群功能障礙聯系起來的有力數據，在于它們與精神疾病和神經退行性疾病的相互作用。在這里，有大量的信息可以檢測由腸道微生物群和晝夜節律相互作用引起或加劇的疾病。此外，對代謝紊亂的檢查是朝著正確方向邁出的關鍵一步，需要做更多的工作，不僅要檢查微生物群-腸道-大腦軸和晝夜節律如何影響疾病，還要檢查它們在疾病背景下如何相互作用。
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