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通訊作者：2018.12.13

通訊作者：Vincent B. Young

通訊作者單位：密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病部內(nèi)科

宿主、微生物群和病原體之間的相互作用

健康與疾病反映了宿主響應(yīng)、土著微生物群和潛在病原體之間的總體平衡。這種平衡通過定植抗力機(jī)制來維持，其直接或間接受微生物群的調(diào)節(jié)。微生物群可以通過刺激宿主的黏膜免疫防御系統(tǒng)來防止非土著-微生物的入侵以及隨后的感染。黏膜免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育功能及其響應(yīng)受到土著微生物群的影響。相反，土著微生物群可以通過各種機(jī)制直接抑制非土著微生物。破壞已建立的群落結(jié)構(gòu)和功能會改變微生物群和宿主之間的總體平衡，從而改變傳染的易感性。

微生物群調(diào)節(jié)定植抗力從而防止感染

入侵的非土著微生物必須克服由微生物群產(chǎn)生的屏障，這些屏障會限制病原體的存在和定植。生態(tài)位的可用性，無論是在營養(yǎng)空間還是功能空間方面，對于定植都是必不可少的。擾亂微生物群落結(jié)構(gòu)和功能的因素（如抗生素）使?jié)撛诘牟≡w得以定植、生長和存留。這些微生物的生長和存留為它們提供了一個通過直接接觸上皮細(xì)胞或分泌產(chǎn)物從而與宿主緊密接觸的機(jī)會。

群落生態(tài)學(xué)的原理可以應(yīng)用于微生物群中，從而更好地理解群落是如何保護(hù)宿主免受微生物的入侵。在一個已建立的群落中，影響入侵物種的生長速度和最終存活率的三個因素分別是：資源的可用性、天敵的存在和自然環(huán)境。入侵微生物的存留時間取決于資源可用性或生態(tài)位機(jī)會。這個概念在一項評估人類腸道土著細(xì)菌物種入侵生態(tài)學(xué)的研究中有所描述。研究者給參與者施用益生菌——長雙歧桿菌的AH1206菌株，發(fā)現(xiàn)AH1206的長期建立或存留直接取決于土著菌種B.longum的缺少以及與碳水化合物利用相關(guān)的功能基因，從而出現(xiàn)較高的資源可用性或AH1206的生態(tài)位機(jī)會。因此，由于有適當(dāng)?shù)纳常?/span>B. longum能夠在腸道中存留。

生態(tài)位可用性在傳染病發(fā)病機(jī)理中十分重要的一個突出例子是艱難梭菌。艱難梭菌（C. difficile）是一種可引起艱難梭菌感染（CDI）的革蘭氏陽性產(chǎn)孢厭氧菌，它能夠利用宿主的養(yǎng)分在已施用抗生素的個體中定植。CDI病因的一個普遍假設(shè)是，抗生素治療會破壞固有的腸道菌群，從而使群落易受艱難梭菌孢子營養(yǎng)生長的影響。小鼠模型和人體研究表明，抗生素的施用會減少大部分的細(xì)菌分類群，從而改變腸道菌群的組成，由于營養(yǎng)生態(tài)位的空缺使個體易患CDI，這在最近的一項研究中有所強(qiáng)調(diào)。利用一個小鼠模型，通過飲用水施用不同種類的抗生素，或通過腹腔注射實(shí)現(xiàn)克林霉素的施用，從而破壞盲腸的微生物組，以評估艱難梭菌的基因表達(dá)和代謝譜。研究者發(fā)現(xiàn)艱難梭菌是一種“細(xì)菌全才”——能夠適應(yīng)多種營養(yǎng)生態(tài)位和宿主，使其非常適合在一系列抗生素清除過的生態(tài)位中繁殖。數(shù)學(xué)模型預(yù)測到，土著毛螺旋菌科對于定植抗力是必需的，而鼠模型中也顯示在抗生素處理后這種細(xì)菌減少了。

抗生素還可以通過改變膽汁酸的代謝來輔助生態(tài)位的產(chǎn)生。艱難梭菌以孢子的形式傳播，其需要特定的膽汁酸信號刺激，從而使其最大程度地發(fā)芽形成活躍的營養(yǎng)細(xì)胞。研究表明，抗生素會導(dǎo)致具有7α-脫羥化酶活性的微生物數(shù)量減少，從而反過來減少次級膽汁酸（如脫氧膽酸鹽）。脫氧膽酸鹽的減少導(dǎo)致初級膽汁酸（牛磺膽酸鹽）的增加。這種擾亂很重要，因為脫氧膽酸鹽可以抑制艱難梭菌的生長，而牛磺膽酸鹽則促進(jìn)孢子的萌發(fā)。因此，改變脫氧膽酸鹽濃度的抗生素會影響艱難梭菌的發(fā)芽。

黏膜免疫系統(tǒng)包括腸道上皮細(xì)胞的物理和化學(xué)屏障，其分泌的抗菌肽（AMPs）以及靶向免疫球蛋白的動態(tài)和適應(yīng)性產(chǎn)物，形成了一個穩(wěn)健的系統(tǒng)，從而可以調(diào)節(jié)土著微生物群的組成并應(yīng)對病原體的挑戰(zhàn)。當(dāng)這些機(jī)制存在缺陷時，宿主更容易受到感染。但是，土著微生物群自身在調(diào)節(jié)宿主響應(yīng)以維持穩(wěn)態(tài)，從而防止病原體擴(kuò)增方面起著至關(guān)重要的作用（微生物群如何調(diào)節(jié)宿主響應(yīng)的示例，請參見圖1）。

圖1.對微生物群的破壞改變了定植抗力機(jī)制并影響了感染結(jié)果。膳食纖維可以通過短鏈脂肪酸（SCFAs）（如醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）的產(chǎn)生改變?nèi)郝湮⑸锶旱慕Y(jié)構(gòu)和隨后的功能。SCFAs可以與G蛋白偶聯(lián)受體GPR43結(jié)合，也能夠刺激AMPs（包括REGIIIγ和β-防御素）。SCFAs可以抑制沙門氏菌的生長，因為其可以通過膜擴(kuò)散，酸化細(xì)胞質(zhì)并抑制生長。微生物（如大腸桿菌）會影響?zhàn)さ鞍椎漠a(chǎn)生，從而限制土著和非土著微生物進(jìn)入到上皮細(xì)胞中。微生物群的改變（例如抗生素處理的結(jié)果）可能引起B(yǎng)細(xì)胞調(diào)節(jié)的IgA產(chǎn)生降低，高脂飲食可能會增加細(xì)胞的旁通透性，因為這種飲食改變會導(dǎo)致鼠模型中密封蛋白的轉(zhuǎn)換，而這兩種情況都會引起傳染的易感性。DC：樹突細(xì)胞。

黏液上層將土著微生物和入侵的非土著微生物與上皮細(xì)胞物理分開，從而形成黏膜表面的最外層物理屏障。黏液層的主要成分是被稱為黏蛋白的糖蛋白，它們在胃腸道、呼吸道和女性生殖道中差異表達(dá)。黏蛋白從上皮細(xì)胞的頂側(cè)分泌到管腔內(nèi)，其表達(dá)是組成型或調(diào)節(jié)性的。在缺乏主要腸道黏蛋白（muc2）的小鼠中，黏液在黏膜防御建立物理屏障中的重要性顯而易見。這些muc2^-/-動物的黏液層減少，使微生物群與上皮細(xì)胞緊密接觸，從而出現(xiàn)炎癥以及引起結(jié)腸炎的發(fā)作。

黏蛋白的生產(chǎn)受土著微生物群存在和組成的影響，因為無菌小鼠表現(xiàn)出MUC2產(chǎn)量的減少，并且在SPF（無特定病原體）小鼠中黏液層受到雙歧桿菌菌屬的保護(hù)。這一觀點(diǎn)得到了最近研究的支持，該研究以人類腸道的類器官（HIOs）為模型系統(tǒng)來理解大腸桿菌（腸道的另一種早期定殖者）的定植與腸道發(fā)育之間的關(guān)系。研究表明，大腸桿菌可促進(jìn)腸道上皮黏蛋白的產(chǎn)生。除了土著微生物群可影響?zhàn)さ鞍椎纳a(chǎn)外，病原體也會改變黏液層的存在和組成。當(dāng)艱難梭菌注入HIOs中時，MUC2的產(chǎn)量降低，而CDI患者中MUC2的產(chǎn)生也會降低。微生物群組成的改變（例如通過改變飲食成分）會加劇感染期間黏蛋白的降解。例如，在鼠類檸檬酸桿菌感染期間被剝奪了膳食纖維的小鼠內(nèi)，微生物群的組成中富含可以降解宿主黏蛋白的細(xì)菌種類，從而增加上皮細(xì)胞的穿洞，在這種情況下還會引發(fā)致命性的結(jié)腸炎。因此，黏蛋白的產(chǎn)生是由土著微生物群、病原體和宿主之間的相互作用來調(diào)節(jié)的。

飲食抗原、離子和微生物產(chǎn)物從管腔進(jìn)入到固有層的過程受上皮細(xì)胞的控制，并且也可以通過跨細(xì)胞或細(xì)胞旁通路發(fā)生。細(xì)胞旁通路由緊密連接的蛋白復(fù)合物控制，這些復(fù)合物在其頂緣與上皮細(xì)胞緊密相鄰。它們由閉合蛋白、密封蛋白和連接黏附分子組成，其中閉合蛋白和密封蛋白與連接肌動蛋白細(xì)胞骨架的小帶咬合相互作用，從而控制細(xì)胞旁路的通透性并維持細(xì)胞極性。緊密連接的組裝/拆卸是一個動態(tài)過程，因此當(dāng)該過程或其組件受損時，細(xì)胞旁路的通透性就會改變，可能導(dǎo)致炎癥——這也是炎癥性腸病中的常見情況。

緊密連接是宿主用于減輕感染的防御系統(tǒng)中的重要組成部分。體外研究已證明某些細(xì)菌是如何改變緊密連接的功能。例如，艱難梭菌能夠通過表達(dá)毒素來破壞緊密連接。艱難梭菌的毒素TcdA和TcdB能夠通過破壞外周蛋白-1和肌動蛋白細(xì)胞骨架之間的連接來增加細(xì)胞旁路的通透性。近期，一個使用HIO系統(tǒng)的研究也顯示了通過艱難梭菌的毒素破壞緊密連接的現(xiàn)象。這個現(xiàn)象也在其它病原體（如Yersina enterocolitica）中觀察到了，這些病原體會破壞緊密連接蛋白的組裝，從而削弱屏障功能。病原體造成的屏障損害不僅局限于腸道，且細(xì)菌也不是唯一能夠引起上皮細(xì)胞損害的病原體。甲型流感會破壞肺泡中的緊密連接，導(dǎo)致液體大量流入肺內(nèi)。這種擾亂與緊密連接蛋白（被稱為密封蛋白-4）的丟失相關(guān)。因此，在入侵微生物存在的情況下，上皮細(xì)胞屏障通透性的仔細(xì)調(diào)控對于維持穩(wěn)態(tài)和抑制感染至關(guān)重要。

飲食組分（例如高脂飲食）導(dǎo)致的微生物群改變也可能會影響細(xì)胞旁路的通透性，進(jìn)而影響傳染的易感性。在小鼠中高脂飲食會改變微生物群，并減少緊密連接蛋白的表達(dá)，從而使屏障功能受損。最近的研究表明，飼喂高脂飲食的小鼠展現(xiàn)出重塑和密封蛋白的轉(zhuǎn)換，進(jìn)而影響細(xì)胞旁路的通透性。鑒于微生物群的組成與飲食之間已建立的關(guān)系，以及有新證據(jù)表明飲食組成會引起屏障功能異常，這可能是微生物群驅(qū)動的一種未被充分認(rèn)識的機(jī)制，其有助于增加傳染的易感性。

AMPs是先天性免疫防御的重要組成部分，其可限制病原體與上皮細(xì)胞的相互作用。它們由宿主的上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、潘氏細(xì)胞、肥大細(xì)胞和脂肪細(xì)胞產(chǎn)生。由于高濃度疏水性或親水性氨基酸的存在，這些分子可以是陽離子或陰離子，并通過與帶負(fù)電荷或正電荷的細(xì)菌膜相結(jié)合而起作用，從而破壞細(xì)菌膜的完整性。AMPs在所有的黏膜表面都分泌，并且其表達(dá)可以通過特定微生物的存在和微生物群的組成而增強(qiáng)。在腸道內(nèi)，多行類桿菌和短雙歧桿菌會上調(diào)結(jié)合肽聚糖的C型凝集素再生胰島衍生蛋白IIIγ（REGIIIγ）的表達(dá)，已知該蛋白能夠靶向抑制革蘭氏陽性細(xì)菌。

短鏈脂肪酸（SCFAs）是細(xì)菌從不可消化的碳水化合物發(fā)酵而來的產(chǎn)物，這些碳水化合物可作為結(jié)腸細(xì)胞的能量來源，并且已有研究證明其可改變AMPs的產(chǎn)生。結(jié)腸中最豐富的短鏈脂肪酸是醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，而且土著微生物群的組成會改變它們的產(chǎn)量。近期，有研究已顯示SCFAs可以通過與G蛋白偶聯(lián)受體GPR43結(jié)合以刺激REGIIIγ和β-防御素來誘導(dǎo)AMPs在腸道上皮細(xì)胞中的產(chǎn)生。另外，結(jié)腸中SCFAs的產(chǎn)生會降低病原體的適應(yīng)性。例如，沙門氏菌可以在丙酸鹽低濃度的情況下以其為碳源，但高濃度的丙酸鹽會抑制其生長。丙酸鹽可以限制鼠傷寒沙門氏菌生長的一種可能機(jī)制是破壞了細(xì)胞內(nèi)pH的穩(wěn)態(tài)。丙酸鹽在革蘭氏陰性細(xì)菌（包括鼠傷寒沙門氏菌）的膜上擴(kuò)散，并分解成質(zhì)子和可以酸化細(xì)胞質(zhì)的丙酸根陰離子，導(dǎo)致停滯期延遲并降低了生長速率。丙酸鹽的水平受土著微生物群（例如屬于擬桿菌屬的物種）組成的影響，這再次證明了土著微生物群是如何限制病原體的生長、定植和存留。此外，沙門氏菌中毒力基因的表達(dá)也可以通過丁酸鹽和丙酸鹽來調(diào)節(jié)。例如，HilD是在沙門氏菌毒力島1中發(fā)現(xiàn)的一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其對于沙門氏菌入侵腸道上皮細(xì)胞是必不可少的，而它被丙酰基輔酶A（一種丙酸鹽代謝物）翻譯后修飾。其它病原體（例如艱難梭菌）也受SCFAs產(chǎn)生的限制，因為促進(jìn)丙酸鹽和丁酸鹽發(fā)展的飲食與細(xì)菌適應(yīng)性的降低相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致鼠模型中艱難梭菌調(diào)節(jié)的炎癥減輕。

受微生物群組成影響的另一個宿主因子——免疫球蛋白A（IgA）組成型地分泌在黏膜表面，從而遏制土著微生物群，但也可以保護(hù)宿主免受入侵微生物的侵害。對無菌小鼠的研究表明，腸道中IgA的分泌取決于土著微生物群的存在，并在塑造群落結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用。在小鼠中，與腸道上皮細(xì)胞緊密相關(guān)的節(jié)段性絲狀細(xì)菌可增強(qiáng)IgA在B細(xì)胞中的生產(chǎn)以及CD4⁺ T細(xì)胞產(chǎn)生白介素17（IL-17），從而促進(jìn)屏障功能。黏膜免疫系統(tǒng)通過產(chǎn)生IL-17A和趨化因子（C-X-C基序）配體1和2，將中性粒細(xì)胞募集到回腸中來阻止節(jié)段性絲狀細(xì)菌的擴(kuò)張。微生物群介導(dǎo)的IgA產(chǎn)生與感染風(fēng)險的降低相關(guān)，因為抗菌治療會導(dǎo)致肺部產(chǎn)生的IgA不足，因此在重癥監(jiān)護(hù)病房的患者和小鼠模型中引起銅綠假單胞菌肺炎的風(fēng)險更高。

微生物群落結(jié)構(gòu)、免疫反應(yīng)的改變和傳染易感性之間的關(guān)系

在慢性炎性疾病（例如炎性腸病、腹腔疾病和代謝紊亂）中，微生物群的改變與免疫反應(yīng)的改變有關(guān)。在這些疾病出現(xiàn)臨床癥狀之前，微生物群的改變可能會導(dǎo)致宿主免疫力的改變和隨后的慢性輕度炎癥。最近的臨床數(shù)據(jù)表明，慢性輕度炎癥和某些感染的易感性之間存在關(guān)聯(lián)。2016年的一項研究強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)，該研究調(diào)查了C反應(yīng)蛋白（CRP）與感染風(fēng)險之間的關(guān)系。CRP是一種急性期蛋白，在局部和全身性炎癥的擴(kuò)增中起關(guān)鍵作用。該分子的合成受到炎癥或感染部位分泌的促炎性細(xì)胞因子IL-1和IL-6的調(diào)節(jié)，并被認(rèn)為是克羅恩病和許多其它炎癥情況下活動性炎癥的標(biāo)志物。CRP的長期低水平升高與革蘭氏陰性細(xì)菌感染（如革蘭氏陰性肺炎）的增加有關(guān)。最近的數(shù)據(jù)表明，土著微生物群可能在改變宿主反應(yīng)以產(chǎn)生低水平的炎癥方面上發(fā)揮作用，進(jìn)而會引起更高的感染風(fēng)險。表1展示了與輕度炎癥和特定微生物群落結(jié)構(gòu)相關(guān)的傳染病示例。

表1. 微生物群與黏膜免疫力改變和傳染病易感性增加相關(guān)的例子。

在陰道微生物群中可以看到一個例子，即土著微生物群落與改變的宿主免疫反應(yīng)之間的關(guān)系，進(jìn)而導(dǎo)致傳染病易感性的改變（圖2）。陰道微生物群的群落結(jié)構(gòu)可以描述為多樣性低（主要由乳酸桿菌屬組成）或多樣性高（此處的多樣性定義為物種豐富度和均勻度）。事實(shí)證明，這與物種高度相關(guān)。高多樣性的陰道微生物群亞群的定義是乳酸桿菌種類的減少和嚴(yán)格厭氧菌的增加，包括屬于普氏菌屬、Dialister、奇異菌屬、加德納氏菌、Megasphaera和纖毛菌屬的類群。這種高度多樣性的亞群與臨床條件下的細(xì)菌性陰道病有關(guān)，并增加了獲得性傳播感染的風(fēng)險，比如人類免疫缺陷病毒、淋病奈瑟菌、沙眼衣原體和人類乳頭瘤病毒。人們對細(xì)菌性陰道病和HIV感染之間的具體聯(lián)系了解甚少。先前有報道稱細(xì)菌性陰道病與女性生殖道發(fā)炎有關(guān)。炎性細(xì)胞因子譜（包括IL-1β和IL-12p70）的分泌與特定的微生物成分（尤其是具有普氏菌屬、陰道阿托波氏菌、梭桿菌屬和加德納氏菌的微生物群落）有關(guān)，這些微生物成分被認(rèn)為會使女性更易感染HIV。在高度多樣性的陰道微生物群存在的情況下，抗炎性細(xì)胞因子及其響應(yīng)（包括白介素-1受體激動劑（IL-1RA））會降低。在2018年的一項研究中，Lennard及其同事能夠鑒定出與持續(xù)的細(xì)菌性陰道病和高炎癥性狀況相關(guān)的微生物分類群。使用基于液滴的多重測定法可鑒定兩種不同的曲線：高度發(fā)炎和低度發(fā)炎，其中這個方法是一個能夠?qū)λ拗骷?xì)胞因子、趨化因子和生長因子的濃度進(jìn)行分析的系統(tǒng)。高度發(fā)炎的曲線與那些和細(xì)菌性陰道病相關(guān)的分類群（如Megashaera和陰道加德納氏菌）有關(guān)。相比之下，低度炎癥與乳酸桿菌種類的高含量相關(guān)，包括惰性乳酸桿菌和卷曲乳桿菌，這與以前的研究發(fā)現(xiàn)乳酸菌可降低獲得HIV的風(fēng)險相一致。另一項最近的研究發(fā)現(xiàn)，感染了艾滋病毒的女性體內(nèi)如果也存在I型和II型微單胞、Gemella asaccharolytica、人型支原體、Leptotrichia、Eggerthella和Megasphaera，則陰道微生物群的多樣性更大，感染艾滋病毒的風(fēng)險也會增加。

圖2. 女性生殖道中土著微生物群如何影響傳染病易感性的示例。具有高多樣性和較低乳桿菌流行率的陰道微生物群與炎癥和HIV-1感染的增加有關(guān)。在乳桿菌種不存在的情況下，AMPα-防御素的產(chǎn)量會降低，它可以與HIV上的gp120受體結(jié)合并停止進(jìn)入CD4+ T細(xì)胞中。乳酸桿菌產(chǎn)生的質(zhì)子化乳酸導(dǎo)致炎癥介質(zhì)（包括IL-6、IL-8和TNFα）減少。TNFα加劇上皮細(xì)胞的損傷，這可使HIV更多地進(jìn)入宿主的黏膜免疫系統(tǒng)。在高度多樣性的陰道微生物群存在時，抗炎性細(xì)胞因子及響應(yīng)（包括IL-1RA）會降低。

據(jù)推測乳桿菌物種的豐富度降低會增加感染艾滋病毒的風(fēng)險，因為許多防御機(jī)制都受到了抑制（圖2）。例如，乳酸桿菌種類的減少導(dǎo)致AMP α-防御素的產(chǎn)量降低。α-防御素與HIV上的gp120受體結(jié)合并停止進(jìn)入CD4⁺ T細(xì)胞。這意味著在乳酸桿菌物種減少且HIV存在的環(huán)境中，HIV可能更容易接觸到CD4⁺ T細(xì)胞。另外，乳酸桿菌物種能夠產(chǎn)生乳酸。最近的研究表明，質(zhì)子化的乳酸會減少炎癥介質(zhì)，包括IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α（TNFα）。TNFα加劇了上皮細(xì)胞的損傷，因此在缺乏乳酸的情況下，TNFα的增加會使HIV進(jìn)入宿主黏膜免疫系統(tǒng)的機(jī)會更大。

微生物群結(jié)構(gòu)與免疫應(yīng)答改變之間的關(guān)系也在肺部發(fā)現(xiàn)了。研究者對肺部微生物群的結(jié)構(gòu)和功能與健康之間關(guān)系的了解尚處于起步階段，部分原因是因為直到最近，下呼吸道（LRT）在健康個體中仍被認(rèn)為是無菌的。開發(fā)臨床微生物學(xué)實(shí)驗室內(nèi)的培養(yǎng)方案，從而使用選擇性培養(yǎng)基鑒定引起急性呼吸道感染的特定細(xì)菌種類，而不是將其作為調(diào)查肺部微生物的一種手段，其需要廣泛的培養(yǎng)條件。通過支氣管肺泡灌洗對LRT進(jìn)行取樣，這種侵入性的取樣方法也意味著樣品不易獲得。因此，人類微生物組計劃在進(jìn)行人類微生物組原始調(diào)查的過程中并未包括肺部。

在許多健康個體中，肺部微生物群落的結(jié)構(gòu)包含在口咽群落中發(fā)現(xiàn)的微生物。2015年，Bassis及其同事對口腔、鼻、肺和胃的群落進(jìn)行了特征分析，發(fā)現(xiàn)肺部和口腔之間的群落成員顯著相同，包括普氏菌屬、鏈球菌屬、巴斯德氏菌科和梭桿菌科。根據(jù)此分析結(jié)果，他們假設(shè)口腔群落傳播到了LRT。其他研究也支持了這一假說，并確定了健康個體中臨床癥狀不明顯的微量誤吸機(jī)制。Dickson及其同事提出，他們的發(fā)現(xiàn)支持適應(yīng)島模型的概念，在該模型中肺部末梢的細(xì)菌群落顯示出豐富度和均勻度降低，且與上呼吸道分類群的相似性降低。在健康個體中，肺部微生物組可以看作是由于微量誤吸引起的微生物遷移與細(xì)菌消除（咳嗽和黏膜纖毛清除）之間的平衡。

有證據(jù)表明，肺部微生物群的高微生物多樣性與感染有關(guān)。具體來說，肺內(nèi)微生物群落成員的富集與獨(dú)特的代謝和炎性特征相關(guān)，且肺內(nèi)微生物群來源于口腔群落并包括厭氧菌（例如普氏菌屬和韋榮氏菌屬）。在2016年的一項研究中，作者發(fā)現(xiàn)普氏菌屬和韋榮氏菌屬的富集與Th17細(xì)胞數(shù)量的增加和Th17趨化性細(xì)胞因子（例如IL-1α和IL-1β）的分泌相關(guān)。這種升高的炎癥狀態(tài)可能因為免疫反應(yīng)的改變而使感染的易感性增加。盡管Th17應(yīng)答與病原體清除相關(guān)，但在某些情況下，也有證據(jù)表明該應(yīng)答與病原體清除的受損有關(guān)。煙曲霉是一種真菌病原體，可在免疫功能不全的患者中引起肺炎。在缺乏IL-17的小鼠模型中，煙曲霉分生孢子的清除率提高了，而IL-17的存在與以嗜酸性粒細(xì)胞為特征的驅(qū)動T輔助2（T_h2）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)相關(guān)。

改變微生物群落的結(jié)構(gòu)也會改變微生物群和宿主之間的整體動力學(xué)，從而導(dǎo)致感染敏感性的改變。另外，微生物群的組成可能導(dǎo)致某些個體處于更大的感染風(fēng)險中。這些例子表明，可能還存在其它病原體與宿主和微生物群相互作用而產(chǎn)生低水平的炎癥反應(yīng)，而這會降低定植抗力。通過了解微生物群、宿主響應(yīng)和非土著微生物之間的關(guān)系，研究者建議了一些可預(yù)防病原微生物入侵的治療方法。

旨在調(diào)節(jié)微生物群的療法

針對微生物群調(diào)節(jié)的療法旨在防止病原體的定植或促進(jìn)病原體的清除。這些療法包括益生元、益生菌和糞便微生物群移植（FMT）。盡管這些療法在臨床應(yīng)用上已顯示出了成功，但其作用機(jī)制卻多種多樣，在許多情況下還不清楚。在本節(jié)中，研究者將討論這些療法背后的可能機(jī)制（圖3）。

圖3.防止病原體定植或清除的治療方法的假設(shè)機(jī)制。益生元和益生菌可以作為單獨(dú)的療法，也可以用作聯(lián)合療法（合生元）以防止病原體的定植，而FMT用于清除病原體。a.研究者猜測益生元通過促進(jìn)能夠消化非可溶性纖維能源的土著微生物群落成員的擴(kuò)增而起作用①。這些群落成員也可能增加SCFA的產(chǎn)生，且已有研究表明SCFAs可以調(diào)節(jié)某些病原體中的毒力表達(dá)②。益生元還可以通過競爭作用抑制病原體與上皮細(xì)胞的受體相結(jié)合③。益生菌被認(rèn)為通過填補(bǔ)空缺的生態(tài)位（營養(yǎng)生態(tài)位或功能生態(tài)位）而起作用。SCFA的產(chǎn)量也可能根據(jù)益生菌的菌株而出現(xiàn)增加②。這兩種的聯(lián)合療法可能會給活細(xì)菌菌株提供更好的機(jī)會來占據(jù)可利用的生態(tài)位。b.目前尚不清楚FMT如何發(fā)揮作用，但可能是通過移植來恢復(fù)群落結(jié)構(gòu)和功能①，或通過恢復(fù)代謝組②來實(shí)現(xiàn)。噬菌體也可通過FMT進(jìn)行轉(zhuǎn)移③，這可能會使治療成功。

益生元

益生元可以減少傳染病發(fā)作時所需的抗生素使用，并降低兒童人群的感染率。益生元可以通過多種機(jī)制來抑制傳染病。體外研究表明，益生元通過充當(dāng)土著微生物群的發(fā)酵底物來促進(jìn)其成員的生長，許多土著的雙歧桿菌物種能夠分解低聚半乳糖和低聚果糖的連接鍵。在臨床背景中，益生元可導(dǎo)致群落中目標(biāo)物種的擴(kuò)展，并通過生態(tài)位的排除作用而抑制病原體的生長。益生元的主要發(fā)酵產(chǎn)物是SCFAs。因此，益生元也可以通過恢復(fù)細(xì)菌的代謝（如丁酸鹽）以及次要副產(chǎn)物（膽汁酸/鹽的新陳代謝）或由SCFAs調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)，抑或通過限制病原體的生長而發(fā)揮作用。健康成年人的體內(nèi)通過膳食補(bǔ)充抗性淀粉發(fā)現(xiàn)丁酸鹽的產(chǎn)量總體增加，但個體間差異很大。益生元還可以通過模仿宿主細(xì)胞受體位點(diǎn)的配體而減少病原體對宿主上皮細(xì)胞的粘附，從而發(fā)揮作用。這已在體外的組織模型中得到了證實(shí)，該組織模型在暴露于腸致病性大腸桿菌之前使用低聚半乳糖對細(xì)胞進(jìn)行了預(yù)處理，從而使腸致病性大腸桿菌的粘附力降低了多達(dá)70％。

益生菌

益生菌被認(rèn)為可以通過與病原體競爭營養(yǎng)和功能資源來預(yù)防或治療感染。小鼠模型顯示，不產(chǎn)毒素的艱難梭菌孢子可以阻止產(chǎn)毒素艱難梭菌的定植，并可以大大的減少復(fù)發(fā)性感染。除了占據(jù)一個空缺的生態(tài)位，益生菌還可以通過產(chǎn)生抗菌物質(zhì)（如細(xì)菌素）來阻止病原體的生長，從而調(diào)節(jié)微生物群。體外研究還表明，益生菌可能通過與凝集素樣粘附成分的直接相互作用來阻止致病菌粘附到上皮細(xì)胞上。

最近，含有益生元和益生菌的物質(zhì)——合生元取得了一些成功。膿毒癥是由感染引起的一種威脅生命狀況的疾病，其可引起系統(tǒng)性炎癥，是發(fā)展中國家新生兒人口發(fā)病率和死亡率的主要原因。對于發(fā)展中國家的嬰兒而言，膿毒癥導(dǎo)致的死亡并不能被抗生素治療，且目前尚無預(yù)防方法。最近的一項隨機(jī)性雙盲的安慰劑對照試驗測試了印度新生兒口服合生元（含植物乳桿菌和低聚果糖）在預(yù)防膿毒癥和隨后死亡中的功效。結(jié)果表明，接受該合生元的嬰兒患膿毒癥以及死亡的情況顯著減少。目前這種合生元是新生兒膿毒癥中最具成本效益的干預(yù)措施，一周的治療費(fèi)用為1美元，因此鑒于其療效和低成本，這種干預(yù)措施的潛力很大。

FMT

FMT是將糞便懸液從健康的供體遞送到接受者體內(nèi)，目的是調(diào)節(jié)微生物群從而試圖解決感染問題或某些疾病（通過改變微生物群的結(jié)構(gòu)或功能）。在過去十年中，FMT受到了廣泛的關(guān)注，因為它已被證明是治療復(fù)發(fā)性或難治性CDI的高效方法。有研究顯示它在多藥耐藥性生物體的腸道內(nèi)去殖民化以解決疾病問題的方面上取得了一些成功，其中包括耐萬古霉素的腸球菌、多藥耐藥性的金黃色葡萄球菌、廣譜性的β-內(nèi)酰胺酶和產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科。

FMT的作用機(jī)制目前尚不清楚，但是有證據(jù)表明存在多種可能的機(jī)制。一種可能的機(jī)制是將供體的菌種移植或植入受體的微生物組內(nèi)，從而替換缺失的功能。因為抗生素的使用使艱難梭菌的移植成為可能，進(jìn)而形成新的生態(tài)位。許多研究表明，FMT成功后接受者的微生物群發(fā)生了變化，盡管其多樣性不一定會增加。在最近的一項研究中，使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)確定了從供體到宿主的細(xì)菌移植，從而根據(jù)宏基因組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測FMT后可操作分類單元的存在。但是，整個糞便群落的實(shí)際植入對于成功治療可能并不是必需的。Staley及其同事已經(jīng)表明，在復(fù)發(fā)性或難治性CDI的治療中，菌群植入并不能就認(rèn)為是成功的FMT。有研究提供了更有說服力的證據(jù)，這些研究使用供體糞便的濾液（稱為糞便濾液轉(zhuǎn)移）來治療長期復(fù)發(fā)性的CDI患者從而解決疾病問題。糞便濾液轉(zhuǎn)移的成功表明細(xì)菌之間的移植或競爭可能不會對成功產(chǎn)生任何影響，但是細(xì)菌成分、代謝產(chǎn)物和/或噬菌體的轉(zhuǎn)移可能會介導(dǎo)FMT的有益作用。在最近的一項研究中，研究者在進(jìn)行FMT之前對CDI患者的病毒組進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，該疾病與Caudovirales bacteriophages的高豐度和Caudovirales的低多樣性（豐富度和均勻度）相關(guān)。FMT之后的陽性臨床結(jié)果與腸道病毒組和細(xì)菌菌群的改變相關(guān)，接受供體糞便的患者體內(nèi)Caudovirales的豐富度更高，且治療成功率也更高。