綜述 | Gastroenterology：衰老，虛弱和微生物組：營養不良如何影響人類衰老和疾病
編譯：微科盟yl，編輯：微科盟木木夕、江舜堯。
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導讀人類腸道微生物群是細菌、原生動物、真菌和病毒的集合，它們共存于我們的身體中，對人類保護、代謝和生理功能至關重要。傳統上，人們認為腸道生物失調會增加感染風險，但越來越多研究表明，與不良炎癥反應相關的腸道微生物群落結構失衡與許多器官系統的疾病過程有關。此外，腸道失調和年齡相關疾病之間的聯系可能在于腸道微生物組如何與腸道黏膜和系統免疫系統協調，因為這些網絡都比較脆弱。因此，我們將討論微生物群在衰老中所起的重要作用以及如何減少有害微生物群落來預防或治療與年齡相關的疾病。
原名：Aging, Frailty, and the Microbiome: How Dysbiosis Influences Human Aging and Disease
譯名：衰老，虛弱和微生物組：營養不良如何影響人類衰老和疾病
期刊：Gastroenterology
IF：17.373
發表時間：2020.12.18
通訊作者：John P. Haran
通訊作者單位：馬薩諸塞州大學醫學院急診醫學系
腸道微生物定植于外部環境與宿主之間，與人類之間的相互作用發生在生命的各個階段（圖1）。這個復雜的腸道微生物生態系統在人類發展和健康的生理活動中發揮關鍵作用。另一方面，在細胞和腸道微生物平衡被打破時，腸道微生物可能會成為傳染源，甚至導致威脅生命的疾病。健康的人有許多不同類型的微生物，而健康狀況不佳的人或老年人菌群多樣性較少并且致病微生物比例增加。因此，隨著年齡的增長，我們“衰老的微生物群”會經歷許多組成變化，這些變化會對消化健康、吸收以及免疫功能產生不利影響。生物失調指的是促進健康或疾病的細菌的損失或增加導致體內或體外微生物失衡或適應不良。一個健康的非生物微生物群與宿主共生，通過發揮對宿主保護功能（病原體置換、營養競爭、產生抗微生物）、結構功能（屏障加固、誘導IgA、免疫系統發育）和代謝功能（合成生物素和葉酸、發酵不可消化的膳食產品、節約能量、離子吸附、調控腸上皮細胞分化和增殖）來促進健康。而微生物群的失調不僅與腸道內的疾病有關，還與其他幾個器官系統的疾病有關，如心血管系統、免疫系統、神經系統、和呼吸系統等。鑒于微生物群有可能影響多種動態的疾病過程，因此考慮將老年人腸道微生物區系組成變化作為健康決定因素。這很重要，因為年齡與疾病關系密切（例如心臟病、中風、高血壓、認知障礙和癌癥）。然而，隨著我們年齡的增長，腸道微生物群內發生的變化還沒有被完全理解。動物模型系統已經清楚地證明了某些腸道相關微生物的存在會影響細胞衰老。與年齡相關的腸道屏障功能障礙使Drosophila melanogaster果蠅微生物區系組成改變，導致全身免疫激活，最終導致死亡。而移除某些微生物可以延長果蠅的壽命并不造成其他副作用。最近，Smith等人在長壽研究中使用了短壽的非洲綠松石鳉魚作為腸道微生物的模型。研究小組發現，將幼魚腸道微生物移植到中年魚中會延長壽命，并且晚年明顯比對照魚更活躍。并且植入了幼魚微生物的中年魚在整個成年期微生物多樣性更多，并與幼魚共享關鍵微生物，改善健康情況。結果表明，保持有益的腸道微生物組成可以改善健康，延長壽命。此外，這個模型可以為微生物如何影響衰老提供新的見解，并延緩與年齡相關的疾病的發生。與這些發現一致，在其他動物模型和模式生物中進行的衰老研究。越來越多的證據表明腸道微生物群在宿主衰老過程中起著核心作用。人們發現老齡化人群腸道微生物群隨年齡發生變化，與年齡相關的微生物多樣性下降，優勢物種轉移，以及有益微生物和代謝途徑發生改變。在門水平上，老年人Bacteroidetes豐度較高而年輕人則觀察到較高的Firmicutes。然而，觀察到的組成變化并不局限于門的水平；老年人中豐度降低最顯著的是厭氧菌，包括Clostridium cluster XIVa、Faecalibacterium prausnitzii、Actinobacteria。其他隨年齡增長而減少的關鍵代謝菌種包括Akkermansia muciniphila （一種粘液降解菌）、Ruminococcus bromii（淀粉降解的關鍵菌）以及普遍存在的腸道共生菌Ruminococcus gnavus。這些變化說明微生物群落與年齡相關，物種豐富度隨年齡的變化很可能是由于外部因素，如飲食、環境和生活方式。不同國家不同地區的老年人微生物群結構也不同。例如，居住在社區的老年人和居住在療養院（NH）中的老年人微生物群有顯著差異。實際上，微生物組成改變需要時間。老年人移入新的NH環境后，微生物組發生變化，而群落結構的變化大約需要一年時間才能發生。雖然美國的養老院提供可供看管或熟練護理的服務，但老年人還是處于藥物暴露的環境中，包括抗菌劑、較差的飲食以及病毒，所有這些都會對微生物群造成不良影響。通常NH老年人比社區居住的老年人有較高的Bacteroidetes和較低的細菌在科和屬水平的多樣性。NH老年人中細菌種群的這種變化也代表著與健康或“年輕”微生物群相關的物種的喪失。然而除了藥物、抗菌素暴露或健康狀況的重大變化外，老年人腸道微生物群表現出時間穩定性。與分類學上的差異一致，微生物群的代謝潛力也會隨著年齡改變。在老年人中，與年齡增長相關的代謝失調包括粘蛋白和淀粉降解減少，必需氨基酸合成減少，氮基和維生素合成減少。同樣，衰老與骨質疏松癥有關，這是由于必需氨基酸的可獲得性降低。在老年組中，觀察到腸道微生物群的改變會導致短鏈脂肪酸產生的基因丟失，并且由于機會性病原體的存在使糖解潛力總體上降低。影響老年微生物群結構的一個關鍵因素是藥物。眾所周知，許多老年人常用的藥物對微生物區系組成有特殊影響。例如抗生素暴露會導致生物多樣性的嚴重喪失和微生物分類豐度的變化以及產生耐藥微生物。微生物群對人類健康起著至關重要的作用，一個健康的微生物群會與宿主免疫系統接觸，幫助抵抗病原體。抗生素治療明顯降低腸道微生物區系多樣性和豐富度，這為抗藥性病原菌和機會性細菌創造了一個脆弱的免疫缺陷環境。最具臨床意義的耐藥腸道病原菌包括革蘭氏陽性C. difficile，萬古霉素耐藥E. faecium , 以及腸桿菌科的革蘭氏陰性桿菌。因此，共生微生物抵抗病原體侵襲和感染是宿主健康的基礎。非抗生素藥物也與微生物組組成的變化有關，FDA批準的標記藥物中，約有24%被證明至少能抑制一種常見的腸道微生物。微生物群落的相對豐度和變化在疾病過程中是廣泛的。此外，一些非抗生素藥物，如質子泵抑制劑、他汀類藥物、非甾體抗炎藥以及非典型抗精神病藥物對腸道菌群的影響僅在健康的年輕人中有報道。而老年人經常使用這些類別的藥物，并且個人將藥物混合使用。聯合用藥，特別是過量的藥物，在老年人中很普遍，對微生物群和老年人健康有不利影響。事實上，多藥聯用在NH特別普遍，那里超過一半的居民每天服用5種或更多的藥物。微生物分類改變和影響腸道微生物群的代謝潛力。考慮到微生物組分隨著年齡的變化而變化，這可能會提供一個干預的機會，減緩甚至逆轉這種與年齡相關的變化。百歲老人通常作為健康老齡化研究的模型，因為他們有能力延緩甚至避免慢性病，他們的遺傳學已經得到了廣泛的研究。然而，到目前為止，只有幾項研究深入了解哪些腸道微生物群特征與長壽有關。對來自中國都江堰地區的一群長壽老人（90歲或以上）的微生物區系進行了研究，發現長壽人群的腸道微生物群多樣性高于年輕人群。這些結果不僅得到了來自意大利獨立隊列的數據的驗證，還得到了另外兩項研究的支持。結果顯示，幾種可以產生短鏈脂肪酸的潛在有益細菌富集。然而奇怪的是，這一結果伴隨著某些通常認為的有益菌可操作分類單元減少，例如Faecalibacterium，而與細菌病原體相關的可操作分類單元增加。雖然現在就得出腸道微生物區系與健康衰老之間的關系還為時過早，但這項觀察性研究確實提供了一條重要線索，表明維持腸道微生物群多樣性和平衡的可能是健康衰老的關鍵因素。盡管如此，是否可以調節腸道微生物群，以特別針對和促進健康衰老，仍一個需要解決的重要問題。由于年齡增加也會產生相關的疾病（如心臟病、中風、高血壓、認知障礙和癌癥），了解衰老微生物群如何影響這些疾病過程對于通過腸道微生物群改善人類健康至關重要。埃利·梅奇尼科夫（Elie Metchnikoff）首次將微生物與健康衰老聯系起來，并且出版了《生命的延長》，他認為高等動物需要越來越復雜的腸道才能生存，并區分了腸道細菌的兩種代謝類型：1）腐爛導致有毒代謝物作為廢物產生，2）發酵產生有益的代謝最終產物，如乳酸。為了對抗腸道的腐爛過程，他建議改進飲食，主張通過乳酸菌發酵。現在，無論是通過飲食還是通過益生菌干預都在動物模型中得到了證明，即宿主的壽命可以通過改變微生物群落來延長。雖然人類的這一潛力仍然未被發掘，并可能因人而異，但這確實是一種獨特的、潛在有希望的策略來影響衰老過程。年齡相關的疾病（ARDs）和老年綜合征共有的基本機制之一是慢性低度炎癥。ARDs是發病率隨年齡呈指數增加的疾病，包括動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、癌癥和阿爾茨海默病等疾病。促炎介質（如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6）在衰老過程中被誘導表達。這些促炎介質激活了許多信號通路，這些信號通路對免疫功能有消極影響，從而導致免疫系統的逐漸惡化，稱為免疫衰老。目前，炎癥老化和免疫衰老都被認為是大多數ARDs的罪魁禍首。腸道微生物群的失調加速炎癥衰老（圖2）。然而，人類-微生物群相互作用，尤其是對老年人的系統免疫功能的影響或惡化，還沒有得到嚴格的研究。越來越多的文獻表明，與年齡相關的腸道菌群失調是導致全球老年人出現炎癥的原因之一。由免疫衰老導致的神經炎癥，與阿爾茨海默病（AD）和帕金森病有關。急性和慢性全身炎癥都與AD認知功能下降有關。AD病理的炎癥反應的特點是外周細胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β、TGF-β、IL-12和IL-18濃度升高。此外，先天和后天免疫系統都會在AD中會發生改變。例如，阿爾茨海默病患者的初始T細胞水平降低，記憶T細胞數量增加，而活化的CD4+CD25+T細胞比例更高。T細胞群體中的這種變異在阿爾茨海默病患者中是常見的，表明分化程度更高的T細胞狀態。這與適應性免疫系統經歷持續的抗原暴露和初始/記憶T細胞平衡失調是一致的。腸道微生物群，這是這種促炎狀態的潛在驅動因素。腸道微生物群失調可誘發全身炎癥，從而引發神經炎癥，導致認知障礙。已知膠質細胞表型受到腸道微生物失調所致的外周炎癥刺激的調節。在認知障礙和腦淀粉樣變性患者中，促炎細胞豐度增加，抗炎細菌豐度降低也已被證明與全身性炎癥狀態有關。關于AD腸道微生物群的研究結果表明，在認知障礙和腦淀粉樣變性患者中，抗炎細菌的豐度降低，促炎因子增加，造成全身性炎癥狀態。關于AD與腸道微生物群的相互作用，人們一直認為慢性細菌感染是AD的發病原因。最近基于16S的研究發現，與健康對照組相比，AD患者某些菌群分類的豐度發生了顯著變化，其中一項研究還將微生物區系組成與AD腦脊液（CSF）生物標志物水平聯系起來。因此，一種流行的理論是，AD的發病機制與腸道微生物群的失衡密切相關，實際上可能起源于腸道。盡管微生物促進炎癥導致阿爾茨海默病（AD）的作用逐漸被認識，但這一作用尚未得到證實。Harach等人是最早報告腸道微生物在AD患者大腦Aβ淀粉樣變性的發生中起作用的人之一。這項研究的一個關鍵發現是，與非轉基因野生型小鼠相比，Aβ前體蛋白（APP）轉基因小鼠的腸道微生物區系發生了顯著變化。此外，他們還觀察到，與擁有腸道微生物群的對照組小鼠相比，APP轉基因小鼠在無菌環境中飼養時，大腦Aβ淀粉樣蛋白病理顯著減少。而無菌小鼠接受常規飼養的APP轉基因小鼠的微生物群的定植會增加腦Aβ病理，而來自野生型小鼠的微生物群則效果要差得多，這也進一步支持上述觀點。綜上所述，這些發現揭示了微生物參與Aβ淀粉樣蛋白病理發展，表明微生物區系可能有助于神經退行性疾病的發展。最近，研究小組報告了一組療養院老年人的發現，AD老年人相對于正常老年人有生物失調，其特征是老年人合成丁酸的細菌的比例下降，而丁酸是人類結腸中一種具有抗炎特性的基本代謝物。與這些變化相一致的是，我們還證明了“AD微生物群”如何通過P糖蛋白（P-gp）的失調來負面影響腸上皮細胞的動態平衡。P-糖蛋白是腸道內穩態的關鍵介質，當其下調時，可導致促炎狀態（圖3）。AD微生物群和無癡呆癥老年人的細菌種類可預測AD患者中較低的P-gp表達水平。這些微生物包括生產丁酸的關鍵菌種Eubacterium、Clostridium、Butyrivibrio，以及已知與腸道促炎狀態有關的細菌Bacteroides dorei、Akkermansia glycaniphila。人們發現與AD P-gp表達降低的微生物在其他病理狀態下會影響結腸炎癥。為了解開腸軸-腦軸之間復雜的相互作用，需要更深入地了解這些分類群和微生物群落在促進AD（以及其他神經退行性疾病）進展中所起的作用，幫助我們加深對生物失調和認知衰退的了解，最終達到預防或阻止疾病的目的。圖3 MRP2/HXA 3（Hepoxiliin A3）軸形成了一個動態調節系統的促炎臂，在該系統中，激活對病原體或異常信號的反應的炎癥通路與在正常共生定居背景下抑制中性粒細胞反應的抗炎P-gp/ ECB通路相平衡。這兩組基于脂質的信號分子在免疫耐受或炎癥期間從腸管的根尖表面釋放出來，控制中性粒細胞向腸腔的募集。這一關鍵平衡的失調可能直接導致腸炎。在帕金森氏病（PD）的小鼠模型中，發現腸道菌群還可調節神經炎癥中的運動缺陷。PD患者的運動功能障礙通常以α突觸核蛋白（αSyn）蛋白聚集為特征。Sampson等人通過過表達αSyn的小鼠模型來證明腸道菌群對于運動缺陷、小膠質細胞活化和αSyn病理是必需的。在同一項研究中，與從健康人類供體移植的菌群相比，PD患者的腸道菌群會加劇αSyn小鼠惡化。盡管尚不清楚腸道微生物影響PD進程的機制，但最近的研究發現，αSyn在出現在大腦之前就存在于腸道內分泌細胞中，這支持了PD病理首先起源于腸道，然后可能以一種類似于細胞間朊病毒樣傳播的方式擴散到中樞神經系統的觀點。其他ARD也有相似的炎癥老化/免疫衰老特征，可能起源于腸道的炎癥型生物失調。例如，Fransen等人將衰老的微生物區系轉移到年輕的無菌小鼠身上時，發現衰老的微生物區系某些細菌種類促進炎癥衰老。這種影響主要與轉移后老年微生物區系中較低水平的Akkermansia和較高水平的TM7以及Proteobacteria有關。微生物區系組成的這種變化主要與小腸的炎癥、炎性細菌成分的滲漏進入循環，以及體循環T細胞的激活增加有關。因此，不同形式的生物失調誘導的炎癥從局部開始，然后系統地發揮作用，他們可能是許多ARD的啟動和/或驅動因素，而ARD給健康的人類衰老帶來了巨大的負擔。虛弱是指老年人在經歷了應激事件后，脆弱程度增加。虛弱在社區居住的老年人中非常普遍，但在NH人群中尤為嚴重，多達50%的老年人身體虛弱，另外40%的老年人處于虛弱前狀態。這一與衰老密切相關的復雜過程涉及一系列生理系統的衰退，這會導致脆弱程度增加，即使是輕微的應激也會導致健康狀況發生不成比例的變化。除了相對較少的醫學原因（例如，藥物、營養或缺乏鍛煉）外，對虛弱的原因仍然知之甚少。一種新出現的關于虛弱原因的理論可以追溯到炎癥老化和免疫衰老的發展。與其他ARD一樣，虛弱也與免疫功能障礙和炎癥細胞因子復雜的產物有關。這一理論與腸道微生物群有關聯，然而，將生物失調與虛弱聯系起來的研究相對來說還沒有被探索過。已知的是，虛弱的特點是微生物群多樣性的喪失和特定的分類組合的喪失，例如Eubacterium dolichum、Eggerthella lenta豐度增加，而Faecalibacterium prausnitzii減少。NH老年人中微生物區系的損失與社區居住有關，其中丁酸產生菌的損失伴隨與炎癥相關的生物群的豐度的增加，以及與炎癥相關的生物群的豐度的增加。鑒于腸道微生物群與老年人的臨床結果和健康有著重要的聯系，腸道微生物群可能是改善健康老齡化的關鍵。傳統上基于微生物組的干預集中在益生菌，如乳桿菌和雙歧桿菌，或含有不可消化的寡糖的益生菌。在老年參與者中進行的臨床試驗不僅證明了操縱腸道微生物群的能力，而且證明了在這一人群中這樣做是安全的。然而，這方面的臨床療效尚未得到很好的證實。從歷史上看，乳酸菌一直是研究中記載最多的益生菌之一。在健康人中，它暫時定居在遠端胃腸道，并積極影響駐留的微生物區系。乳桿菌被用于臨床試驗，治療抗生素腹瀉和自身免疫性原因引起的腹瀉。除胃腸疾病外，乳桿菌還被用于預防尿路感染，治療類風濕性關節炎，疫苗接種的免疫調節劑，以及重癥監護病房患者的預防性治療。然而，大多數益生菌都用作食品，使得這些產品作為新型治療劑的質量和安全性具有挑戰性。在老年人中，飲食干預已顯示出解決某些ARDs（如AD）的前景。大規模的流行病學研究表明，健康飲食可以預防癡呆和認知功能下降，這已通過飲食干預措施（例如AD中的MIND飲食）得到證明。大規模干預措施，在預防AD方面顯示出可喜的結果。盡管這些飲食干預的確切機制尚不清楚，但越來越多的證據表明，在飲食干預期間發生的腸道微生物組改變可能是改善AD結果的驅動力。在飲食干預過程中，微生物組是起因果關系的介質還是主要作用還不清楚，但是揭開這個謎底將極大地幫助我們通過腸腦軸了解認知能力下降的病理生理學和的治療方法。微生物組研究的未來充滿了令人興奮的可能性。有大量的證據將腸道微生物組與健康人類發展以及微生物組的營養不良如何導致疾病聯系起來。現在，人們越來越認識到，驅動疾病進程的可能不是單個微生物，而是微生物組（即功能基因和途徑的微生物聚生體）及其代謝產物（稱為“功能核心微生物組”）。在臨床上，如何在疾病預防或治療中改變“功能核心微生物組”還有很長的路要走。
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