中藥安全性問題一直是制約中藥產業發展的關鍵環節。雖然中藥療效不斷受到國際認可，但中藥安全性也不容忽視。2021年全國藥品不良反應監測網絡收到《藥品不良反應/事件報告表》196.2萬份，中藥占比13.0%。中藥的臨床不良反應報道多來自于《中國藥典》收載的83種“有毒”中藥，大部分中藥缺乏系統的安全性研究，如毒性作用、靶器官毒性、毒性劑量、與用藥時間之間的關系及減毒配伍方法尚未有現代科學研究數據支撐，使得中成藥/復方不良反應在藥品說明書上絕大多數為“尚未明確”。
“有毒”中藥系指《中國藥典》收錄的83種毒性藥材，依據毒性分級共有大毒10種、有毒42種和小毒31種。現代人們理解中藥之“毒”，常是傳統中藥之“毒”與現在醫學之“毒”這兩個不同來源概念的穿插和混淆，是一種誤解。《類經》載：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏也。”毒性作為藥物性能之一，是一種偏性，而以偏糾偏是藥物治病的基本原理。因此，“有毒”中藥的安全性研究是保障臨床合理用藥的前提，但其面臨諸多難點。相較于化學藥物，中藥來源于植物、動物、礦物，而不同來源中藥性質各不相同，加上不同的炮制方法使得毒性效應各異，故常呈現出“毒性物質的不確定性”“毒性發生的隱匿性”“安全劑量的模糊性”“毒-效關系的復雜性”和“個體差異的特殊性”等特征。
傳統認為，成分有毒不等于藥材有毒，因成分協同可以減毒；藥材有毒不等于飲片有毒，因炮制工藝可以減毒；飲片有毒不等于復方有毒，因中藥配伍可以減毒；復方有毒不等于臨床有毒，因辨證可以減毒。而層層減毒過程的存在，導致中藥安全性研究缺少系統性和連續性，形成毒性孤島形態。尤其藥物之間及在機體內相互作用的非線性關系，在微觀毒性層面呈現出的多成分、多途徑、多靶點的復合作用過程，使得中藥毒性不僅與藥物性質、用藥劑量、機體狀態相關，還更與臨床藥物配伍密切關聯。中藥減毒配伍是臨床“有毒”中藥安全使用的主要策略，也是方劑臨床實踐與辨證施治的內涵體現，包含著物質基礎、毒性效應的變化，體內命運的改變，“毒-效”關系的轉換，藥物“量-毒-時-效”綜合作用等。
研究臨床常用“有毒”中藥減毒增效配伍特征，將是解析中藥毒性作用規律的關鍵。因此，建立符合中藥特點的安全性評價體系，系統認知臨床常用“有毒”中藥的毒性特征規律，提出安全用藥策略，是我國臨床安全用藥和藥品科學監管的重大需求，對豐富和發展中醫藥理論、促進中藥毒理學科創新發展具有重要意義。
中藥減毒配伍的“兩類三種機制”
中藥減毒配伍理論最早源于《神農本草經》，自古即有“當用相須、相使者良，勿用相惡、相反者，若有毒宜制，可用相畏、相殺者，不爾，勿合用也”的論述；在此基礎上，進一步形成了“七情和合”“性味配伍”等理論，并結合“以偏糾偏”“六淫勝復”等加以闡釋，被后代醫家作為中藥減毒配伍增效的主要理論依據。
近代以來，傳統“有毒”中藥減毒配伍理論研究主要包括對傳統中藥配伍理論科學內涵的闡釋和發展。
筆者團隊提出: “減毒配伍”主要存在于方劑配伍原則“七情和合”中的“相須”“相使”“相畏”/“相殺”配伍關系中，涉及“兩類三種機制”。第一類減毒配伍通過“相須”或“相使”的配伍關系產生增效作用，從而降低配伍中“有毒”中藥的劑量，降低“有毒”中藥的毒副作用，實現“增效（降劑量） 減毒”作用。第二類減毒配伍通過“相畏”或“相殺”的配伍關系產生“相制減毒”作用，在此有“藥代”和“效應”2種機制。“藥代機制”通過藥物相互作用來降低“有毒”中藥毒性物質的體內濃度，從而產生減毒作用； “效應機制”通過配伍中藥對抗“有毒”中藥的毒性來產生減毒作用。此外，團隊最早在國內建立了基于藥物代謝酶的中藥配伍研究，從核受體和藥物代謝酶角度詮釋“甘草調和諸藥”的配伍理論；同時對“十八反”所涉及的“諸參辛芍叛藜蘆”等進行基礎與理論的結合研究，在一定程度上推動了中藥配伍理論的創新發展。
遵循整體觀和微觀結合研究思路
中藥減毒配伍的科學內涵主要在于明確中藥減毒配伍增效的物質基礎和生物學效應。研究集中于“十八反”配伍禁忌、“毒-效”整合配伍、“藥性-組分”配伍及“病證毒理”評價等，側重從物質基礎、體內代謝與毒/效機制角度闡釋其科學內涵。
本團隊以核受體-藥物代謝酶（PXR-CYP3A）為切入點，將參附方的“毒-效”關系分別與藥物煎煮方式、藥物給藥劑量和給藥時間進行“量-毒-時-效”整合分析，通過探討該方物質基礎、體內過程、生物效應和毒性機制的變化，闡明了參附方配伍禁忌的科學內涵。通過上述研究思路可知，“有毒”中藥減毒配伍既與藥物本身“藥性”“功效”“毒性”相關，呈現出“性-效-毒”的關聯規律，又與使用過程的“劑量”和“時間”高度契合，展現“量-時-毒-效”的變化特征，還與機體的“病證狀態”關聯，形成“證-效-毒”的轉化關系。因此，系統解析“有毒”中藥配伍規律，應充分融合“有毒”中藥配伍的“以藥辨毒”“因證避毒”和“辨靶避毒”的解析策略，從整體觀與微觀相結合的方式，解析其減毒配伍的科學內涵。
中藥減毒配伍方法學研究
常規毒理學評價與突出中藥特點的安全性評價是當今中藥毒理學研究的主體技術，也是毒性中藥減毒增效配伍研究的主要手段。然而，常規毒理學評價存在動物人體評價模型的差異性，分子、細胞、器官、整體評價指標不一致性，特別是品種基源復雜，煎煮方式不一和微量毒性難發現等制約了“有毒”中藥的毒性物質發現和甄別。因此，亟須建立毒性作用確證平臺和物質篩選方法，解決中藥毒性確證研究中存在的瓶頸問題。
筆者團隊強調在常規毒理學評價的基礎上，綜合采用系統毒理學方法進行早期毒理學預測研究。一方面綜合采用人源細胞系、類器官、模式生物以及多組學策略構建“分子-細胞-動物-人”四位一體的毒性暴露評價體系；另一方面針對早期毒性評價，開展了“基于警示結構的中藥毒性篩選”等相關研究。通過中藥成分數據庫獲取重要的化學成分信息，結合數據庫中收錄的警示結構，完成“有毒”中藥成分的預測，聯合警示結構對應的毒性終點信息，實現“中藥-組分-警示結構-毒性終點”的毒性預測。此外，通過采集不同劑量藥物處理前后的類器官細胞明場和熒光顯微高分辨率圖像，構建透明化處理的細胞-中藥成分生物反應圖像數據集，基于卷積神經網絡構建圖像分割模型，識別不同劑量藥物處理前后細胞級別的關鍵特征。建立基于單個細胞的圖像分類模型，從細胞層面捕獲中藥成分的生物反應并進行毒性評估，實現基于AI細胞畫像的中藥毒性成分的高效精準篩選，在國內率先創建了系統配套的中藥安全性研究關鍵技術平臺。
最終團隊提出中藥的減毒配伍在于復方中的化學成分通過與機體內環境相互作用，啟動分子、細胞、組織、器官各效應通路自組織、自適應，協調物質基礎的“毒-效”轉換過程，平衡“量-時-毒-效”關系于一體，發揮減毒增（存）效的綜合作用。研究應以中醫臨床常用煎煮方式為前提，遵循“始于臨床，證于基礎，終于臨床”模式，選取臨床常用“有毒”中藥及其所在臨床常用方劑為重點研究對象，針對其多成分、多途徑、多靶點致多臟器毒性的復雜生物效應，通過構建“分子-細胞-器官-整體”多水平毒性確證、“多藥多物質”相互作用和聯合暴露、多層面（AOP）循證、多“量-時”毒效轉換、基礎與臨床生物標志物的一致性求證的技術平臺，系統研究“有毒”中藥及其所在臨床常用方劑減毒增（存）效配伍的作用特征、單藥和多藥體內命運、起始分子事件-關鍵事件-終點效應間的毒性發生分子機制、“量-時-毒-效”轉化規律及病證結合的“有毒”中藥臨床特征。賦予中醫七情和合配伍理論新內涵，最終提出安全用藥策略。(高月)
