一、成果短訊：
2018年10月15日，愛爾蘭都柏林三一學院 John V. Reynolds的團隊在國際期刊Nature Reviews | Gastroenterology & Hepatology 發表了題為“ Obesity and gastrointestinal cancer: the interrelationship of adipose and tumour microenvironments“ 的文章，報道了肥胖與胃腸道癌：脂肪與腫瘤微環境的相互關系的研究成果。
二、內容概要：
人們已經越來越認識到肥胖與許多癌癥類型之間存在關聯，但是對肥胖的各種局部和系統影響是如何調控腫瘤微環境（TME）中腫瘤發生，腫瘤發展和治療反應相關的關鍵細胞和非細胞的機制知之甚少。
TME是復雜的細胞環境，其中腫瘤與血管，免疫細胞，成纖維細胞，骨髓衍生的炎性細胞，信號分子和細胞外基質一起存在。肥胖，特別是內臟肥胖，可能加劇與脂肪微環境和TME相關的主要通路的失調，其相互作用促進處于上皮細胞中的癌發生。肥胖的腫瘤促進作用可以在局部水平以及通過與脂肪組織炎癥相關的循環炎癥，生長因子和代謝介質以及旁分泌和自分泌作用系統地發生。這篇綜述探討了內臟肥胖與胃腸癌相關的主要途徑，包括炎癥，缺氧，基質和免疫細胞功能改變，能量代謝和血管生成。
亮點
流行病學證據表明，肥胖是胃腸道多個部位癌癥發生的危險因素，包括食道，肝臟，結腸，胃賁門和胰腺。
肥胖的免疫，代謝和炎癥相關特性越來越被了解，但它們如何影響包括腫瘤細胞，血管，免疫細胞，成纖維細胞和細胞外基質的腫瘤微環境（TME）的機制仍不清楚。
肥胖個體的脂肪組織中脂肪干細胞增加; 在小鼠模型中，這些細胞遷移到腫瘤部位并分化成可能影響TME的細胞類型。
TME內的間質纖維化可以影響細胞因子信號傳導，上皮細胞形態和干細胞分化。脂肪細胞干細胞可能是癌癥相關成纖維細胞的來源，肥胖可能在腫瘤內與纖維化相關的信號中起作用。
TME中的代謝重編程與肥胖，缺氧和血管生成相關。這些過程緊密相關，是一個潛在的靶點，不僅影響腫瘤而且影響TME內的免疫或炎性細胞。
肥胖癥治療學或代謝手術與肥胖患者的代謝特征改善和癌癥發展的顯著降低有關。
三、綜述內容：
表1 | 高BMI時胃腸癌的相對風險。來自國際癌癥研究機構（IARC）工作組報告的meta分析數據
圖1 | 肥胖中的腫瘤微環境。肥胖狀態下的腫瘤微環境的特征在于增加的脂肪細胞衍生的干細胞（ASCs）的數量。還存在增加的成纖維細胞數量和增加的細胞外基質（ECM）沉積以及不同免疫細胞群的數量和活化的增加。 ASCs可以分化為成纖維細胞，并且這一過程可能由腫瘤細胞分泌的因子促進，例如轉化生長因子-β或血小板衍生的生長因子。肥胖刺激間質纖維化，并且在肥胖小鼠的腫瘤中注意到ECM機制的改變。ASC衍生的促血管生成因子也可能影響腫瘤血管分布。肥胖小鼠與瘦鼠相比，腫瘤血管分布增加，特別是在富含ASC的細胞縫隙中，其中與血管和脂肪細胞相鄰的細胞的增殖指數增加。 MSC，間充質干細胞。
圖3 |瘦與肥胖大網膜，肝臟和血液中的免疫細胞組成。網膜的瘦脂肪組織的特征在于富含抗炎先天性和適應性免疫細胞，包括CD4 + T輔助2（TH2）細胞，恒定自然殺傷T（iNKT）細胞，調節性T細胞（Treg細胞）和M2巨噬細胞，可以保持局部穩態。在肥胖的大網膜中，由于缺氧，細胞應激和釋放游離脂質的肥大脂肪細胞破裂，這種體內平衡被破壞。因此，促炎免疫細胞積累，包括CD4 + TH1和CD8 + T細胞，自然殺傷（NK）細胞，B細胞，M1巨噬細胞和中性粒細胞。隨著炎癥細胞的這種浸潤，促炎細胞因子，脂肪細胞因子和趨化因子通過門靜脈系統釋放到血液中并直接進入肝臟，這增加了局部和全身炎癥以及通常居于健康瘦肝和血液中的免疫細胞群的變化。 CCL，CC-趨化因子配體; CRP，C-反應蛋白; MAIT，黏膜相關恒定的T淋巴細胞。
圖4 | 脂肪細胞，干細胞和腫瘤微環境之間的相互作用。 在腫瘤微環境（TME）中產生的趨化因子，例如CXC-趨化因子配體1（CXCL1），CXCL8，CXC-趨化因子受體4（CXCR4）和CC-趨化因子受體2（CCR2），脂肪來源干細胞(ASCs)從脂肪組織中獲得，也可能從骨髓107中獲得。 ASCs既作為脂肪細胞的來源（分化時），又作為脂肪因子，細胞因子和血管生成因子的來源，其反過來可能影響TME。 脂肪細胞也以旁分泌方式起作用，通過促進血管生成，腫瘤纖維化，改變的細胞外基質力學和信號傳導等機制來分泌有利于腫瘤發展的因子。
圖5 |癌癥相關成纖維細胞在腫瘤微環境中的作用。癌癥相關成纖維細胞（CAF）是腫瘤微環境（TME）的基質細胞，其源自間充質干細胞（MSC）并且還可能來自脂肪來源的干細胞（ASCs）。 CAFs可能通過雙向串擾受到ASCs的影響，因此ASCs在CAF產生的因子的影響下遷移到TME，并且ASCs引起駐留的靜止成纖維細胞激活成CAFs。 ASCs的促腫瘤作用（生長因子，血管生成因子，炎癥因子和缺氧因子的分泌）可能通過CAFs介導，而不是由ASCs直接介導。 CAFs分泌和重塑細胞外基質（ECM），但它們也分泌許多因子，如生長因子和促血管生成因子，這些因子促進腫瘤細胞的運動和增殖以及腫瘤血管生成的增加。 CAFs通過產生缺氧誘導因子1α（HIF1α）和乳酸脫氫酶（LDH）以及導致對局部免疫細胞浸潤和腫瘤細胞的影響的炎性細胞因子而導致炎性和代謝失調TME。 CAFs，可能具有浸潤性免疫細胞，也可能在腫瘤纖維化的發展中起作用，這一因素被認為是有利于通過生長因子或ECM組分促進癌性上皮細胞的持續存在。肥胖的小鼠模型顯示TME內纖維化增加和ECM機制改變，進而影響局部腫瘤細胞。 HGF，肝細胞生長因子; IGF，胰島素樣生長因子; PDGF，血小板衍生生長因子; TGFβ，轉化生長因子-β; VEGF，血管內皮生長因子
圖6 | 肥胖脂肪組織與腫瘤微環境中細胞過程之間的聯系。除了調節瘦素和脂聯素水平之外，肥胖狀態導致發炎的脂肪組織刺激脂肪細胞和免疫細胞分泌許多炎癥，代謝和血管生成的介質。 反過來，這些介質可以刺激腫瘤微環境中許多關鍵細胞過程的上調和失調，包括能量代謝的改變，缺氧和失調的血管生成，這些都促進有利于促進疾病發展和影響治療反應的腫瘤微環境。 ANG，血管生成素; HIF1α，缺氧誘導因子1α; PKM2，M2型丙酮酸激酶; VEGF，血管內皮生長因子; VEGFR，血管內皮生長因子受體
四、原文學習：
