編譯：小鹿同學，編輯：Emma、江舜堯。
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哺乳動物宿主及其有益共生微生物的共同進化導致了宿主-微生物群之間關系的發展。表觀遺傳學機制允許哺乳動物的細胞整合環境中的信號，但是，如何通過共生細菌的各種線索對這些途徑進行微調目前我們尚不清楚。本文中，研究者揭示了一種具有高度選擇性的途徑，其中微生物群衍生的肌醇磷酸鹽可在腸道內調節組蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）的活性。盡管腸道內存在大量HDAC抑制劑（如丁酸鹽），研究者出乎意料地發現，相比于無菌小鼠來說，富含微生物群的小鼠腸道上皮細胞（IECs）中HDAC3的活性顯著增加。研究者發現共生細菌（如大腸桿菌）通過肌醇六磷酸的代謝以及三磷酸肌醇的產生來刺激HDAC的活性。腸道暴露于三磷酸肌醇以及攝取肌醇六磷酸后均可促進腸道損傷后的恢復。值得注意的是，三磷酸肌醇還誘導人源類結腸的生長，刺激了HDAC3-依賴性的增殖，并抵消了丁酸鹽對結腸生長的抑制作用。總的來說，這些數據揭示了三磷酸肌醇作為一種微生物群衍生的代謝物，可以激活哺乳動物組蛋白去乙酰化酶，從而促進上皮細胞的修復。因此，HDAC3代表了一種不同代謝物的聚合表觀遺傳感應器，可校準宿主對多種微生物信號的響應。
論文ID
實驗設計
本研究首先根據一個出乎意料的現象，即由于丁酸鹽對組蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制作用，常規飼養小鼠的腸道上皮細胞中本該降低的HDAC活性反而提高了，研究者提出了問題：腸道上皮細胞的微生物群與HDAC活性之間的關系存在怎樣的復雜調控機制。為了解決這個問題，研究者利用小鼠模型，發現微生物群在正常的腸道穩態中能夠促進上皮細胞中HDAC3的活性。通過比較無菌小鼠和常規飼養小鼠腸道上皮細胞的轉錄組譜和分子生物學手段，研究者發現三磷酸肌醇（IP3）可以特異性地提高HDAC3的活性；接著，研究者通過分子生物學手段發現微生物群可以促進IP3的增加，而IP3能夠增加HDAC3的活性。由此，針對提出的問題，研究者給出一個假說，即微生物群對肌醇六磷酸的分解會促進腸道內HDAC的活性。隨后，研究者利用小鼠模型分別在體外和體內實驗中證實了該假說。最后，就腸道上皮細胞中HDAC活性的作用，研究者利用小鼠模型分別在體內和體外驗證了HDAC可介導IP3引起的腸道上皮細胞增殖，并將該結果在人源類結腸中得到了驗證。最終，研究者揭示了腸道上皮細胞的微生物群與HDAC活性之間的復雜關系網絡，即微生物群對肌醇六磷酸的代謝物——IP3能夠激活腸道中的HDAC活性，從而促進腸道上皮細胞的增殖或損傷后修復。
實驗結果
通過炎癥刺激重新編程或“訓練”的單核細胞源巨噬細胞(MDM)可以控制2型炎癥期間呼吸道的免疫反應。
腸上皮細胞（IECs）位于微生物群與宿主之間的直接交界處并形成一個重要的屏障，該屏障在健康期間以及遭受破壞后會受到定期補充。多種表觀遺傳機制參與維持IEC的分化，組蛋白去乙酰化酶（HDAC）在IEC的表達對于腸道穩態是必需的。微生物群衍生的短鏈脂肪酸——丁酸鹽在體外抑制HDAC的活性，且正如預期，從丁酸鹽處理過的腸道組織中收集的IECs已證明HDAC的活性降低了。此外，在無菌（GF）小鼠體內定植的丁酸鹽生產細菌——Faecalibacteriumprausnitzii抑制了IEC固有的HDAC活性。這些數據表明，由于丁酸鹽引起的抑制作用，具有完整微生物群的常規飼養（CNV）小鼠體內HDAC的活性將降低。出人意料的是，相對于GF小鼠的IECs來說，來自CNV小鼠的IECs反而表現出明顯提高的HDAC活性（圖1a）。因此，IECs中微生物群與HDAC活性之間的關系反映了更為復雜的調控機制，而不是丁酸鹽的單獨抑制所能解釋的。
圖1 微生物群通過調節磷酸肌醇來校準上皮細胞的HDAC3活性
（a）無菌（GF）（n=5）和常規飼養（CNV）（n=5）小鼠的腸道上皮細胞內HDAC活性。數值相對于GF小鼠進行標準化。**p＝0.0021。（b）來自GF-HDAC3FF（n=6）、GF-HDAC3ΔIEC（n=5）、CNV-HDAC3FF（n=5）和CNV-HDAC3ΔIEC（n=6）小鼠IECs中的HDAC活性。**p=0.0089，*p=0.0271。（c）GF（n=3）和CNV（n=3）小鼠的大腸IECs內肌醇磷酸代謝的KEGG途徑中所有基因表達的聚類分析（每百萬個轉錄本的log2-轉換）。（d）重組HDAC3-NCoR-去乙酰化酶激活域蛋白（-/+1μM IP3）的HDAC活性（每個處理中n＝3）。***p= 2E-05。（e,f）糞便勻漿（每組n=3；**p＝0.004）（e）和IEC裂解液（每組n=4；**p＝0.0098）（f）中通過競爭ELISA得到的IP3相對水平。（g）來自初級IECs的HDAC3與媒介物（n=6）或1μM IP3（n=6）孵育后免疫沉淀反應的HDAC活性。*p=0.038。（h）HDAC3與媒介物（n=5）、1μM IP3（n=4）、100μM丁酸鹽（n=4）或100μM丁酸鹽+1μM IP3（n＝3）孵育后免疫沉淀反應的HDAC活性。*p=0.0239（媒介物vs IP3），**p=0.0023（媒介物vs丁酸鹽），**p= 0.0027（丁酸鹽vs丁酸鹽+IP3）。所有圖中的誤差棒是生物學重復的平均值±SEM；未配對的兩尾t檢驗。圖（a,b,d~h）中的數據是結果相似的三次獨立重復實驗。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001。
HDAC3（I型HDAC）可以介導微生物群對腸道生理的敏感性。利用從IECs中純化的HDAC3，研究者證實了HDAC3的表達伴隨著對照小鼠（HDAC3FF）IECs中存在高效酶促活性，但IEC-固有的HDAC3敲除小鼠（HDAC3ΔIEC）中卻沒有該現象。鑒于HDAC的分析可以定量多種HDACs的活性，研究者測試了HDAC3是否特異性地介導微生物敏感性的誘導。相對于GF小鼠，共生細菌在CNV-HDAC3FF小鼠的IECs中誘導HDAC的活性（圖1b）。但是，這種依賴微生物群的誘導作用在CNV-HDAC3ΔIEC小鼠中消失了，而對于缺乏微生物群信號的IEC中的活性，HDAC3幾乎是可有可無的（圖1b）。HDAC1和HDAC2在IECs中表達，但HDAC1/2并不能補償IECs中HDAC3的缺失（圖1b）。此外，曲古抑菌素A（HDAC的廣譜抑制劑）抑制了GF和HDAC3ΔIEC小鼠IECs中HDAC的活性，證明當微生物群和HDAC3耗盡時，其它HDACs仍能保持活性。總而言之，這些數據表明微生物群在正常的腸道穩態中能夠促進上皮細胞中HDAC3的酶活性。
雖然丁酸鹽降低了結腸上皮細胞類器官中HDAC的活性，但細菌的刺激物（脂多糖（LPS）、鞭毛蛋白和Pam3csk4）并沒有顯著影響其活性或表達。此外，IECs中缺乏toll樣受體4表達的小鼠（TLR4ΔIEC）以及MYD88基因敲除（Myd88-/-）的小鼠中HDAC活性與對照小鼠IECs中的情況相似。因此，典型的細菌感知途徑在介導IECs微生物群參與的HDAC3激活中并不是必需的。因此，為了破解微生物群激活HDAC3的潛在機制，研究者比較了從GF和CNV小鼠結腸中分離出的IECs整體轉錄譜。出乎意料的是，通路分析表明暴露于微生物群的IECs誘導了與肌醇磷酸鹽代謝相關的基因（圖1c），其中一些基因預計在三磷酸肌醇（IP3）升高的情況下會被轉錄。HDAC3與NCoR/SMRT蛋白之間的直接相互作用對于HDAC3的脫乙酰酶活性至關重要。有趣的是，結構分析表明肌醇磷酸鹽通過加強HDAC3與這些激活蛋白的相互作用來增加其活性。與此相一致的是，IP3增加了重組的HDAC3-NCoR蛋白的酶促活性（圖1d）。此外，HDAC1和HDAC2的基礎活性低于HDAC3-NcoR，而IP3特異性地提高了HDAC3-NCoR重組蛋白的活性。
為了測試共生細菌是否能調節腸道中的IP3，研究者比較了CNV和GF小鼠樣品中IP3的水平。CNV小鼠在腸腔（圖1e）和結腸的IECs（圖1f）中均表現出明顯更高的IP3水平，這表明微生物群能夠促進IP3的增加。為了評估IP3對上皮細胞中HDAC3活性的影響，研究者利用免疫沉淀反應從IECs中純化了HDAC3，并將其與IP3孵育。IP3增加了內源性HDAC3的活性（圖1g），表明IP3可以直接激活IECs中的HDAC3。劑量效應分析表明，來自初級IECs的HDAC3在IP3濃度低至10~100nM的情況下被激活，這表明相對于體外產生的HDAC3中觀察到的更保守的誘導，內源性HDAC3的敏感性增強了（圖1d）。此外，胞外IP3能夠誘導腸道類器官中HDAC的活性。另一方面，丁酸鹽可以抑制IEC-純化的HDAC3活性，而IP3可抵消丁酸鹽介導的抑制作用（圖1h）。因此，局部生成的IP3和丁酸鹽觸發了IEC-固有的HDAC3的拮抗調節。然而體外分析支持了該結構預測，即IP3的作用是在一定程度上直接激活HDAC3-輔阻遏物的復合體（圖1d，g），但IEC中這些復雜動力學的潛在機制仍有待完全闡明。此外，其它信號（如鈣）在體內調節HDAC3的潛在作用仍不能被排除。
H3K9Ac代表了HDAC3在直接抑制基因上的一個既定目標，微生物群的定植在IECs中相當比例的位點上降低了H3K9Ac（圖2a），從而突出微生物群限制了組蛋白乙酰化。盡管該發現與ChIP-seq研究的結果一致，但它與早前比較整個腸道的質譜分析結果不同。這種差異可能反映了細胞類型或方法，因為用于質譜分析的樣品在組蛋白提取過程中使用HDAC抑制劑。植酸鹽（肌醇六磷酸鹽）是飲食中磷酸鹽的一種存儲形式，其在堅果、豆類和谷物中十分豐富。共生細菌（如大腸桿菌）會產生降解肌醇六磷酸的酶，同時釋放磷和較低的肌醇磷酸鹽。有趣的是，僅大腸桿菌定植的小鼠IECs表現出更大比例的特征位點，其特征是較少的組蛋白乙酰化（圖2a），并且在IECs中受HDAC3靶向調節的H3K9Ac降低了。與產生丁酸鹽的細菌相反，GF小鼠與共生菌大腸桿菌的單一締合足以在IECs中誘導HDAC的酶活性（圖2b）。另外，當將肌醇六磷酸不足的大腸桿菌與體外培養的野生型大腸桿菌進行比較時，IP3的含量降低了，在培養基中將大腸桿菌與肌醇六磷酸一起孵育時導致了IP3的升高（圖2c）。綜上所述，這些數據證明了細菌固有的肌醇六磷酸鹽代謝，并提出了這樣的假說，即微生物群對肌醇六磷酸的分解會促進腸道內HDAC的活性。
圖2 通過共生細菌的肌醇六磷酸代謝會在IECs中引起HDAC的活性
（a）來自CNV小鼠（n=2）或相對于GF小鼠來說與大腸桿菌單一締合的小鼠（n=2）IECs中通過差異化組蛋白-3-賴氨酸-9-乙酰化（H3K9Ac）[乙酰化：增加的H3K9Ac；去乙酰化：降低的H3K9Ac]而進行ChIP-測序的位點百分比。（b）GF（n=4）和大腸桿菌型小鼠（n=4）的IEC-HDAC活性。**p=0.009。（c）在大腸桿菌的體外培養中通過ELISA檢測的IP3（-/+ 1mM肌醇六磷酸）（每組中n=4）。*p= 0.019。（d,e,f）來自CNV（每個處理中n=3）*p=0.022（d）、GF（每個處理中n=3）（e）或HDAC3ΔIEC（每個處理中n=5）（f）小鼠大腸外植體中IECs的HDAC活性（-/+ 1mM肌醇六磷酸）。（g,h）在2%肌醇六磷酸處理后IECs中的mRNA表達水平（g）（每組中n=3），*p=0.016（clec2e），**p=0.005（scd2）以及在clec2e（媒介物（n=4），植酸鹽（n=4）; *p=0.011）和scd2（媒介物（n=3），植酸鹽（n=4）; *p=0.033）時的H3K9Ac CHIP-qPCR（h）。（i）相對于GF小鼠（n=3）來說，野生型小鼠（n=3）或與植酸鹽-/-大腸桿菌單一締合的小鼠（n=3）中糞便勻漿的IP3（每微升1mg糞便）。*p=0.025（GF vs WT）*p=0.011（WT vs植酸鹽-/-）。（j）相對于GF小鼠（n=4）來說，野生型小鼠（n=3）或植酸鹽-/-大腸桿菌型小鼠（n=5）IECs中的HDAC活性。***p＝0.0008，**p＝0.0031。所有圖都是生物學重復的平均值±SEM；未配對的兩尾t檢驗。數據是結果相似的三次（b~e）或兩次（f~j）獨立重復實驗。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001。
有趣的是，在充滿微生物群的腸道組織中施用肌醇六磷酸可提高IECs中HDAC的活性（圖2d）。相比之下，來自GF小鼠（圖2e）的無菌腸道組織以及缺乏HDAC3的IECs（圖2f）在施用肌醇六磷酸時并未顯示出HDAC的活性改變，這表明在依賴肌醇六磷酸的調節中需要微生物群和HDAC3。與肌醇磷酸鹽依賴的HDAC活性一致，肌醇六磷酸的施用降低了初級IECs中HDAC的表達（圖2g）以及微生物群敏感的HDAC3靶標——H3K9Ac（圖2h）。總體而言，這些數據表明共生細菌通過肌醇六磷酸的代謝促進了IECs中HDAC3的功能。與IP3的結果相似，肌醇六磷酸酶消化的肌醇六磷酸在結腸類器官的IECs中誘導HDAC的活性。盡管效果不如IP3，但IP4在IECs中也增加了HDAC的活性，這表明肌醇六磷酸代謝同時產生的其它肌醇磷酸可能具有協同作用。此外，抑制結腸中半通道介導的擴散能夠降低上皮細胞中的IP3，表明胞外IP3可能通過半通道部分地進入結腸上皮細胞。
為了測試細菌的肌醇六磷酸酶依賴性代謝是否在體內調節哺乳動物上皮細胞的HDAC活性，研究者比較了野生型小鼠以及與肌醇六磷酸酶缺陷型大腸桿菌單一締合的小鼠。相對于GF小鼠和具有肌醇六磷酸酶-缺陷型大腸桿菌的小鼠，肌醇六磷酸酶型大腸桿菌定植的小鼠內IP3升高（圖2i），這表明表達肌醇六磷酸酶的細菌增加了體內腸道的IP3。此外，肌醇六磷酸酶型大腸桿菌定植的小鼠IECs內顯示出HDAC的活性增加（圖2j），而肌醇六磷酸酶-缺陷型大腸桿菌的小鼠則沒有該現象（圖2j）。這些數據提供了腸道內共生細菌肌醇六磷酸酶的表達、肌醇磷酸代謝和上皮細胞中HDAC活性的體內證據。
GF小鼠和HDAC3ΔIEC小鼠由于缺乏來自微生物群的信號而對右旋葡聚糖硫酸鈉（DSS）-引起的腸道疾病高度敏感。為了測試腸道中的IP3是否會改變DSS誘導的疾病，研究者在DSS施用之前和期間通過直腸灌腸的方式對GF小鼠局部施用IP3（圖3a）。如預期所料，接受媒介物灌腸的GF小鼠出現早期死亡（圖3b）。有趣的是，直接向GF小鼠的結腸施用IP3可延長1~2天的生存時間（圖3b），這表明IP3可改善疾病的恢復。盡管意義重大，但IP3引起的GF小鼠存活期延長現象相對較弱，這很可能反映了GF小鼠對DSS的獨特敏感性。因此，為了在不那么易感的模型中進行測試，研究者對通過抗生素處理而耗竭微生物群的小鼠進行了相同的實驗。有趣的是，相對于對照小鼠來說，IP3足以改善抗生素處理過小鼠的存活率。這些數據證實了，在不缺乏/喪失微生物群信號的情況下，局部腸道暴露于IP3可以改善DSS引發疾病的恢復。
圖3 微生物群依賴性的肌醇六磷酸分解改善了腸道損傷的恢復
（a）實驗方法。（b）如（a）所述通過灌腸法施用水（n=5）或10μMIP3（n=6）時，GF小鼠在2.5％DSS情況下的存活率。**p=0.0078 Mantel-Cox測試；獨立重復兩次。（c）人類微生物組計劃中非IBD患者（n=429）和潰瘍性結腸炎（UC）患者（n=459）的糞便樣品中細菌植酸酶DNA序列的豐富度。***p=0.0006；未配對的兩尾t檢驗。（d）實驗方法。（e）在DSS期間使用媒介物或2％肌醇六磷酸處理后GF（每個處理n＝3）和CNV（每個處理n＝7）小鼠的存活百分比。**p=0.0078（CNV媒介物vs肌醇六磷酸）Mantel-Cox測試;獨立重復三次。**p≤0.01，***p≤0.001。
小鼠中的DSS-結腸炎與潰瘍性結腸炎（UC）患者（一種常見的炎性腸病（IBD））中所觀察到的病理最相似。因此，研究者檢查了“人類微生物組整合計劃”隊列的鳥槍法測序結果，從而比較來自健康人（429名非IBD患者）和UC患者（459 名UC患者）樣品中的植酸酶。有趣的是，與非IBD患者相比，UC患者腸道內容物中植酸酶的豐度顯著降低（圖3c），其中包括了去除縱向樣品并且僅比較的近期樣品。這與先前的工作一致，在先前的工作中肌醇磷酸代謝和潰瘍呈負相關，而整體分析發現微生物植酸酶與IBD相關。因此，微生物群降低的植酸代謝可能會導致上皮細胞損害或IBD的修復受損。為了測試植酸鹽和微生物群之間的體內關系，在肌醇六磷酸增加的情況下，研究者比較了DSS之后的GF和CNV小鼠（圖3d）。植酸鹽不影響暴露于DSS的GF小鼠的存活（圖3e）。相比之下，在 DSS-誘導疾病后，與媒介物處理的CNV小鼠相比，用肌醇六磷酸處理的CNV小鼠提高了存活率（圖3e），表明在體內腸道損傷后微生物群在肌醇六磷酸依賴的恢復中是必需的。
DSS去除后，與對照小鼠相比，肌醇六磷酸處理的小鼠在疾病嚴重程度（圖4a）、體重減輕（圖4b）和結腸縮短（圖4c）方面出現顯著改善。該表型并沒有反映出微生物群組成或SCFAs水平的顯著變化。研究者在肌醇六磷酸鹽處理的小鼠中觀察到CD45+細胞和促炎性CD4+ T細胞的浸潤減少以及脂質運載蛋白（一種腸道炎癥的標志物）水平的降低。雖然對照小鼠的腸道內出現大量潰瘍、隱窩缺失、水腫和炎癥（圖4d，e），但肌醇六磷酸處理小鼠的相同組織表現出病理改善，其特征是未受損的上皮細胞、隱窩增殖（圖4d，e），這與上皮細胞的再生相符。腸上皮干細胞（IESCs）維持了腸道組織的恢復。有趣的是，從肌醇六磷酸處理小鼠中獲得的EpCAM+ IECs表現出CD44+ IESCs頻率的提高（圖4f）。此外，相對于媒介物處理的小鼠，從接受肌醇六磷酸小鼠中獲得的IESCs展現出更高的Ki67（圖4g），強調了這些祖細胞的增殖增加。總的來說，這些數據表明肌醇六磷酸能夠通過促進上皮細胞的增殖和修復來改善腸損傷后的恢復。
（a）在去除DSS后的第4天，使用媒介物（n＝7）或肌醇六磷酸（n＝7）處理小鼠的疾病評分。***p=2.1E-06。（b）DSS小鼠處理后的體重百分比。每組n=7。***p=1.08E-04（第9天），***p=9.05E-05（第10天），***p=1.05E-04（第11天）。（c）DSS移除后第4天的結腸長度。每組n=7。***p=9.6E-05。（d）病理學評分。每組n=6。***p=0.007。（e）H&E染色的大腸，比例尺為50μm。（f）CD44+腸上皮干細胞（IESC）管控著CD45-、EpCAM+和CD24low。每個處理n＝4，**p=0.009。（g）Ki67+ IESCs的百分比。IESCs是CD45-、EpCAM+、CD24med/lo、CD166-和CD44hi。每個處理n＝4，**p=0.0042。圖（a~g）中的值為生物學重復的平均值±SEM；未配對的兩尾t檢驗。動物研究進行了四次（a~c）或三次（d~g）獨立重復實驗，且結果相似。（h）使用媒介物或10nM IP3（紅色：鬼筆環肽，藍色：DAPI）處理過的GF小鼠結腸隱窩（類結腸）的類器官生長共聚焦，比例尺為100 μm。（i）來自對照（HDAC3FF）或HDAC3ΔIEC小鼠的類結腸生長（-/+ 10nM IP3）。對于每個基因型的類結腸/處理n = 50。數據相對于媒介物處理過的HDAC3FF小鼠進行標準化。*p=0.0335（HDAC3FF媒介物vs IP3），*p=0.0249（HDAC3FF vsHDAC3ΔIEC）; 未配對的兩尾t檢驗。小鼠的類結腸研究（h,i）進行了三次獨立的重復實驗。（j）衍生自4個不同患者的人源類結腸在使用媒介物或10μM IP3處理后的生長。數據使用來自同一患者的媒介物類結腸進行標準化。對于每位患者類結腸/處理n=30。**p=0.0012；雙向方差分析。所有圖的數據表示為平均值±SEM。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，ns：不顯著。
為了測試在沒有外部誘因的情況下IP3是否能夠誘導IEC的增殖，研究者從GF小鼠中生成了腸道類結腸。顯而易見的是，IP3增加了類結腸的生長（圖4h），這表明IP3直接促進IEC的增殖。與此相一致的是，相對于植酸鹽來說，使用植酸酶消化后的植酸鹽來處理的類結腸表現出生長增加，這表明植酸鹽的代謝產物增加了IEC的增殖。正如近期工作所暗示的，丁酸鹽抑制類結腸的生長，而IP3部分地恢復了丁酸鹽-引起的類結腸生長抑制，這進一步證明了這些代謝物在IECs中的拮抗作用。為了測試HDAC3是否介導IP3誘導的上皮細胞生長，研究者從GF-HDAC3FF和HDAC3ΔIEC小鼠中生成了類結腸。IP3誘導了HDAC3FF類結腸的生長（圖4i），但是來自HDAC3ΔIEC小鼠的類結腸表現出基礎生長受損且對IP3不敏感（圖4i），這表明HDAC3是IP3依賴性增殖所必需的。盡管誘導效果顯著且結果一致，但IP3引起的體積增加顯得相對保守。但是，這種作用可能反映了生理上的局限性，因為過量的HDAC3活性和增殖可能會帶來不利后果。為了測試這些發現在人類腸道中的功能相關性，研究者利用IBD患者切除的結腸組織生成了類結腸。與小鼠腸道的情況類似，相對于媒介物處理的類結腸（衍生自同一患者）來說，IP3增加了人源類結腸的生長（圖4j）。這些數據表明IP3和植酸鹽代謝代表了一種探索IBD以及其它以上皮細胞損害為特征的疾病的新途徑。
總的來說，研究者成功描述了一個以前未知的關系網，其中微生物群來源的IP3激活了上皮細胞中的HDAC3，從而促進屏障破壞過程中的修復。該途徑的鑒定揭示了宿主-微生物調控的基本水平，其中獨特的微生物群衍生代謝產物通過抑制或激活具有相同表觀遺傳修飾的酶促功能來微調腸道穩態。HDAC3與這些代謝物以及潛在的其它未鑒定微生物產物之間的相互作用似乎會保持連續不斷，并且局部濃度會發生變化。因此，HDAC3代表了一種聚合酶，其可以通過感知響應飲食或微生物群變化而產生的獨特微生物信號來協調健康的腸道動態。
討論
哺乳動物細胞通過表觀遺傳學機制能夠整合環境信號，但是，如何通過共生細菌的各種線索對這些途徑進行微調，研究人員并不清楚。本文中，研究者揭示了三磷酸肌醇作為一種微生物群衍生的代謝物，其可以激活哺乳動物的組蛋白去乙酰化酶以促進上皮細胞的修復，從而為炎性腸病或其它損害上皮細胞疾病的治療提供了新的研究方向。
