編譯：夕夕，編輯：夏甘草、江舜堯。
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導(dǎo)讀
環(huán)狀RNA（circRNA）是從mRNA前體特定區(qū)域的反向剪接產(chǎn)生的基因組轉(zhuǎn)錄本。這些單鏈RNA分子在不同的物種中廣泛表達(dá)，其中許多在物種間穩(wěn)定且進(jìn)化保守。越來越多的證據(jù)表明，許多circRNA通過影響轉(zhuǎn)錄和翻譯過程而充當(dāng)基因表達(dá)的主要調(diào)控因子。從機(jī)制上講，circRNAs預(yù)計(jì)將充當(dāng)內(nèi)源性microRNA（miRNA）海綿，與功能性RNA結(jié)合蛋白（RBP）相互作用，并與細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄機(jī)制相關(guān)。許多證據(jù)表明，circRNA的失調(diào)與包括癌癥和代謝性疾病在內(nèi)的一系列疾病的發(fā)生密切相關(guān)。但是，很少有研究針對(duì)circRNA在肥胖癥的發(fā)生和發(fā)展中的潛在作用。本文主要探索了關(guān)于circRNA調(diào)控與脂肪形成和肥胖相關(guān)的分子過程的知識(shí)的現(xiàn)狀，突出了研究circRNA時(shí)遇到的一些挑戰(zhàn)，并為這一激動(dòng)人心的研究領(lǐng)域的未來研究方向提供了一些見解。
原名：The Emerging Role and Promise of Circular RNAs in Obesity and Related Metabolic Disorders
譯名：環(huán)狀RNA在肥胖和相關(guān)代謝紊亂中的新興作用和前景
期刊：cell
IF:24.38
發(fā)表時(shí)間：2020.6
通訊作者：Mohamed Zaiou
通訊作者單位: School of Pharmacy, The University of Lorraine, 7 Avenue de la Foret de Haye,CEDEX BP 90170, F-54500 Vandoeuvre-les-Nancy, France
DOI號(hào)：10.3390/cells9061473
1.circRNA介紹
circRNA的生物發(fā)生
與形成線性RNA的常規(guī)剪接相反，circRNA通常來自前體mRNA反向剪接，即下游5'剪接位點(diǎn)與下游3'剪接位點(diǎn)連接形成共價(jià)閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)。即使尚未完全了解介導(dǎo)circRNAs生物發(fā)生的具體機(jī)制，但仍提出了幾種模型，包括使用ALU元件直接反向剪接和反向重復(fù)序列互補(bǔ)，外顯子跳躍和RNA-結(jié)合蛋白（RBP）介導(dǎo)的模型。根據(jù)其序列，circRNA通常可分為三類：外顯子circRNA（EcircRNA），僅從外顯子區(qū)域產(chǎn)生，大概已知的80%的circRNA都是這種類型，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中；源自主要位于細(xì)胞核的套索內(nèi)含子（ciRNA）的circRNA；帶有保留內(nèi)含子的外顯子衍生的circRNA（EIciRNA），主要存在于細(xì)胞核中（圖1）。先前對(duì)來自其宿主基因的circRNA數(shù)量的分析表明，一個(gè)基因可以產(chǎn)生多種circRNA亞型，其中近50％的宿主基因以一種更高的水平表達(dá)一種circRNA。關(guān)于circRNA的轉(zhuǎn)換，提出了外來體是從細(xì)胞中清除這些轉(zhuǎn)錄物的機(jī)制之一，但是需要進(jìn)一步的研究來探索涉及circRNA代謝轉(zhuǎn)換的調(diào)控因子。圖1 環(huán)狀RNA（circRNA）生物發(fā)生的簡(jiǎn)化示意圖
circRNA的特性
根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)，circRNA具有多個(gè)特征。它們由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)而在細(xì)胞中高度穩(wěn)定，對(duì)于大多數(shù)物種，這些分子的平均半衰期約為48小時(shí)，比mRNA的壽命長(zhǎng)得多。但是，血清外顯子circRNA可能并非如此，這可能是由于循環(huán)RNA核酸內(nèi)切酶引起的。circRNA在物種之間是進(jìn)化保守的。通常顯示組織或發(fā)育階段特異性的表達(dá)模式。circRNA相對(duì)于線性RNA對(duì)應(yīng)物的豐度因細(xì)胞類型而異。circRNA的生物學(xué)功能
盡管大多數(shù)circRNA的確切功能仍不清楚，但一些研究表明circRNA可能通過多種機(jī)制控制多種生物學(xué)過程。它們可以充當(dāng)miRNA海綿，進(jìn)而影響目標(biāo)mRNA的翻譯。換句話說，包含miRNA識(shí)別元件（MRE）的circRNA可以通過穩(wěn)定的互補(bǔ)堿基配對(duì)與miRNA相互作用，從而抑制其活性，從而有效改變其在靶基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中的作用。在人類細(xì)胞中，敲低CDR1as表達(dá)可抑制miR-7表達(dá)并影響胰島素分泌，細(xì)胞增殖和心肌梗死的病理生物學(xué)。同樣，在鼠的睪丸中表達(dá)并具有16個(gè)miR-138保守的結(jié)合位點(diǎn)的性別決定區(qū)Y（SRY）衍生的circRNA（circSRY）也已被證明可以作為miRNA海綿發(fā)揮作用。circRNA可以充當(dāng)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子除了在細(xì)胞質(zhì)區(qū)室中發(fā)現(xiàn)的circRNA外，一小部分還可以在細(xì)胞核內(nèi)堆積，它們?cè)谵D(zhuǎn)錄水平上控制基因的表達(dá)。這些內(nèi)含子的circRNA可以與上游啟動(dòng)子，RNA聚合酶Ⅱ和轉(zhuǎn)錄機(jī)制的其他蛋白質(zhì)相互作用，以在某些情況下調(diào)節(jié)其親本基因的表達(dá)。例如，ciRNA，ci-ANKRD52和ci-SIRT-7能夠在轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)積累并通過與PolⅡ伸長(zhǎng)復(fù)合物相互作用分別增強(qiáng)其親本基因表達(dá)。盡管circRNA被定義為不編碼蛋白質(zhì)的一類獨(dú)特的ncRNA，但有趣的是，最近的研究表明，某些circRNA可能具有意想不到的蛋白質(zhì)編碼潛能。像lncRNAs一樣，某些circRNAs可能包含推定的短開放閱讀框（ORF），并具有編碼小肽的能力。文獻(xiàn)中有多個(gè)可以編碼肽或蛋白質(zhì)的特定circRNA的例子。例如，circ-ZNF609可以使蛋白質(zhì)在肌肉發(fā)育中起作用。然而，在哪種情況下circRNAs的翻譯比較普遍，推定的肽/蛋白質(zhì)產(chǎn)物起什么作用是重要問題。此外，盡管已經(jīng)提出了幾種circRNAs翻譯的機(jī)制[39,43]，但仍需要進(jìn)一步的深入研究，這可能有助于揭示這些RNAs奧秘。此外，如果circRNA的翻譯過程被證明是正確的，則這可能表示這些轉(zhuǎn)錄物是功能分子的其他證據(jù)。可以將這種新觀點(diǎn)視為了解ncRNA編碼的隱藏人類蛋白質(zhì)組的第一步，并突出顯示未來研究的特定途徑。盡管目前對(duì)circRNA生物學(xué)的了解還處于早期階段，但是越來越多的證據(jù)表明，它們?cè)谠S多疾病（包括代謝紊亂）中作為基因表達(dá)的主要調(diào)節(jié)者發(fā)揮了作用。根據(jù)這一觀察結(jié)果，越來越多的研究表明circRNA的失調(diào)與多種疾病的病理生理相關(guān)，例如糖尿病，高血壓，心血管疾病（CVD）和其他代謝紊亂。例如，某些circRNA的異常表達(dá)與糖尿病的發(fā)生有關(guān)。在胰島細(xì)胞中，CDR1的過表達(dá)通過CDR1as / miR-7途徑顯著增加了β細(xì)胞中胰島素mRNA的水平和顆粒分泌。在心臟功能方面，現(xiàn)有證據(jù)表明，與心臟相關(guān)的circRNA（HRCR）可通過充當(dāng)miR-223的內(nèi)源海綿來預(yù)防心臟肥大和心力衰竭。此外，circRNA心肌梗死相關(guān)環(huán)狀RNA（MICRA）作為心肌梗死后心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)分層的生物標(biāo)志物具有預(yù)后意義。已發(fā)現(xiàn)circANRIL可通過控制rRNA的成熟和調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的形成途徑來賦予動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用。越來越多的證據(jù)表明，circRNA與非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）密切相關(guān)，該疾病由多種因素引起，包括肝脂質(zhì)蓄積，脂肪組織和線粒體功能障礙，高脂飲食，肥胖， 慢性炎癥狀態(tài)，胰島素抵抗（IR）以及遺傳和表觀遺傳因素。最后，盡管越來越多的功能性circRNA被逐漸鑒定出來，并且在動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病，高血壓和CVD中取得了一些進(jìn)展，但是circRNA在失調(diào)的脂肪形成和肥胖中的作用仍然難以捉摸，尚需進(jìn)一步探討。下一部分主要從表觀遺傳學(xué)角度關(guān)注與肥胖相關(guān)的circRNA網(wǎng)絡(luò)。2.肥胖中的circRNA
盡管在circRNA和幾種代謝疾病之間建立了聯(lián)系，但對(duì)circRNA與脂肪形成之間潛在聯(lián)系的研究仍然很少。當(dāng)前，很少有新興研究將circRNA與疾病相關(guān)的作用范圍擴(kuò)展到肥胖癥及其潛在機(jī)制。因此，接下來將以已發(fā)表文獻(xiàn)為例，表明circRNA在與肥胖相關(guān)的許多生物學(xué)過程中的關(guān)鍵調(diào)控作用，包括脂肪形成和脂肪細(xì)胞分化。動(dòng)物脂肪組織。體外和體內(nèi)動(dòng)物研究的新證據(jù)表明，circRNA在脂肪組織中表達(dá)，并可能調(diào)節(jié)脂肪形成和脂質(zhì)代謝。在這方面，已有研究人員鑒定了在大型白豬和萊蕪豬皮下脂肪組織中差異表達(dá)的幾種circRNA。進(jìn)一步的分析表明，circRNA_11897被最顯著下調(diào)，而circRNA_26852被最顯著上調(diào)。兩種circRNA均顯著參與與脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)代謝相關(guān)的途徑（表1）。在另一項(xiàng)研究中，有研究人員在豬的皮下脂肪形成過程中發(fā)現(xiàn)了850個(gè)circRNA差異表達(dá)。這些轉(zhuǎn)錄本與多種生物過程有關(guān)，包括脂質(zhì)代謝和細(xì)胞分化過程。最近，一項(xiàng)有趣的研究表明，circSAMD4A通過與miR-138-5p結(jié)合來控制肥胖的脂肪形成。在高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，mmu_circ_0000529敲除可逆轉(zhuǎn)相關(guān)的體重增加，食物攝入減少，體脂肪減少和能量消耗增加。值得注意的是，這些小鼠還表現(xiàn)出更高的胰島素敏感性和葡萄糖耐量。從機(jī)理上講，體外實(shí)驗(yàn)表明circSAMD4A可與miR-138-5p結(jié)合并充當(dāng)miRNA海綿，從而隨后調(diào)節(jié)EZH2表達(dá)。功能分析證實(shí)，circSAMD4A的過表達(dá)可以調(diào)節(jié)前脂肪細(xì)胞的分化，并有效預(yù)測(cè)肥胖。在牛脂肪細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)circFUT10通過使let-7c結(jié)合let-7從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞增殖并抑制脂肪細(xì)胞分化。總體而言，這些發(fā)現(xiàn)表明circRNA可能通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控參與脂肪細(xì)胞分化和脂肪組織形成。表1 與脂肪形成和肥胖相關(guān)的代謝并發(fā)癥有關(guān)的環(huán)狀RNA
人脂肪組織。在過去的兩年中，確定circRNA在人類脂肪形成和肥胖癥中的功能的研究數(shù)量顯著增加。在一項(xiàng)涉及內(nèi)臟脂肪形成的研究中，發(fā)現(xiàn)多達(dá)4080個(gè)circRNA在人類內(nèi)臟前脂肪細(xì)胞中差異表達(dá)，其中，分別有2215和1865個(gè)circRNA顯著上調(diào)和下調(diào)。進(jìn)一步的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，hsa_circ_0136134，hsa_circ_0017650和hsa-circRNA9227-1是上調(diào)程度最高的轉(zhuǎn)錄本，表明它們與內(nèi)臟脂肪生成密切相關(guān)。為了篩選參與脂肪形成和肥胖的circRNA，有研究人員通過RNA測(cè)序方法分析了人和小鼠內(nèi)臟及皮下脂肪的轉(zhuǎn)錄組。在這項(xiàng)研究中，確定了成脂過程中成千上萬(wàn)的脂肪circRNA。其中，circTshz2-1和circArhgap5-2是體外成脂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。此外，體內(nèi)CircArhgap5-2的沉默導(dǎo)致抑制脂質(zhì)的積累和脂肪標(biāo)志物的下調(diào)，這表明CircArhgap5-2可能在維持涉及脂質(zhì)生物合成和代謝的整體脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序中起關(guān)鍵作用。有趣的是，CircArhgap5-2的促脂肪生成功能在人類脂肪細(xì)胞中是保守的。但是，circArhgap5-2調(diào)節(jié)脂肪形成的機(jī)制仍有待確定。這些數(shù)據(jù)有力地表明circRNA是脂肪形成和脂肪細(xì)胞代謝過程中的一個(gè)促成因素。在代謝綜合征患者的樣本中，發(fā)現(xiàn)與腹部肥胖和CVD相關(guān)的疾病高度升高，并且與包括體重指數(shù)（BMI）在內(nèi)的肥胖變量顯著相關(guān)。相反，hsa_circH19沉默可能通過這種circRNA與多嘧啶束縛結(jié)合蛋白1（PTBP1）的相互作用促進(jìn)了人類脂肪干細(xì)胞（hADSCs）成脂分化。因其在各種生理病理過程中的作用而引起廣泛關(guān)注的另一種circRNA是INK4基因座上的環(huán)狀反義非編碼RNA（circANRIL）。ANRIL基因的遺傳變異與T2DM，動(dòng)脈粥樣硬化CVD，冠狀動(dòng)脈疾病，心肌梗塞和肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。進(jìn)一步的研究表明，出生時(shí)ANRIL啟動(dòng)子甲基化的表觀遺傳調(diào)控與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。總的來說，以上研究的結(jié)果表明，circRNA在脂肪組織中差異表達(dá)，并表明circRNA在脂肪形成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要作用。但是，circRNA在脂肪積累和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮的確切作用仍然難以捉摸。深入了解控制這些RNA物種表達(dá)的分子機(jī)制，對(duì)于確定預(yù)防脂肪生成并因此預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)代謝紊亂的新靶標(biāo)至關(guān)重要。
環(huán)狀RNA在肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗中的作用
盡管并非所有肥胖者都會(huì)發(fā)展IR，但廣泛認(rèn)為IR與肥胖和T2DM密切相關(guān)。大量證據(jù)表明，肥胖引起的炎癥特點(diǎn)在于免疫細(xì)胞的豐度，從而增加了促炎細(xì)胞因子的分泌，促炎因子長(zhǎng)期存在于全身性炎癥中，損害了糖耐量，并導(dǎo)致IR導(dǎo)致T2DM的發(fā)展。據(jù)報(bào)道，在人類中，miR-122，miR-143-3p和miR-652-3p也與肥胖癥和IR相關(guān)，并與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中基因和蛋白質(zhì)級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)有關(guān)。此外，lncRNAs表達(dá)的改變與糖尿病患者血糖控制不良，IR，細(xì)胞衰老加速和炎癥有關(guān)。迄今為止，尚無(wú)研究專門研究circRNA在肥胖癥IR-T2DM環(huán)境中的作用，但隨著人們注意到許多與IR相關(guān)的circRNA的改變，這種情況將來可能會(huì)有所改變。例如，已證明circHIPK3通過使miR-192-5p海綿化并上調(diào)FOXO1來促進(jìn)高血糖和IR。
脂肪炎癥中的circRNA
如今，慢性低度炎癥被認(rèn)為是肥胖的標(biāo)志，是IR和T2DM發(fā)生的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。免疫細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）釋放促炎性細(xì)胞因子/趨化因子，它們可以在局部釋放，但在釋放入循環(huán)系統(tǒng)后也可以全身發(fā)揮作用，因此激活了慢性炎癥，有助于肥胖癥和相關(guān)代謝紊亂的發(fā)生。因此，更好地探索白色脂肪組織的炎癥機(jī)制并指出在該組織中發(fā)生的免疫事件將提供對(duì)炎癥在肥胖癥中的病理生理作用的認(rèn)識(shí)，并有助于管理與肥胖癥相關(guān)的疾病。盡管ncRNA在脂肪形成中的作用已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是這些RNA在脂肪炎癥中的重要性仍然難以捉摸。先前已經(jīng)提出了一些ncRNA在肥胖相關(guān)炎癥調(diào)節(jié)中的意義。例如，有研究人員鑒定了一種新的名為巨噬細(xì)胞炎癥抑制轉(zhuǎn)錄本的lncRNA，該蛋白在高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠的腹膜巨噬細(xì)胞和脂肪組織巨噬細(xì)胞中均下調(diào)。在另一項(xiàng)研究中，觀察到circARF3作為內(nèi)源性miR-103海綿發(fā)揮抑制miR-103活性的作用，導(dǎo)致TNF受體相關(guān)因子3（TRAF3）的表達(dá)增加，從而減輕了小鼠脂肪組織中的炎癥。隨后的實(shí)驗(yàn)為circARF3參與炎癥的觀點(diǎn)提供了支持。相反，另一項(xiàng)研究報(bào)道，肥胖中髓樣細(xì)胞TRAF3促進(jìn)代謝炎癥，胰島素抵抗。這些作者進(jìn)一步表明，髓樣TRAF3在瘦和肥胖小鼠中可能分別具有抗炎和促炎活性，這表明在肥胖癥進(jìn)展中，髓樣TRAF3在功能上將其活性從抗炎轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺啄Ｊ健?/span>
肥胖和炎癥與多種并發(fā)癥有關(guān)，包括T2DM，CVD，高血壓和中風(fēng)。有研究人員指出，T2DM患者外周血白細(xì)胞中circANKRD36的表達(dá)上調(diào)，并與慢性炎癥相關(guān)，提示circANKRD36可作為篩選T2DM患者慢性炎癥的潛在生物標(biāo)志物。circRNA在白色脂肪組織褐變中的作用
與主要存儲(chǔ)脂質(zhì)的白色脂肪細(xì)胞組織（WAT）不同，棕色脂肪細(xì)胞組織（BAT）可以通過減少脂肪和增加能量消耗來促進(jìn)能量代謝。BAT活性的喪失可能導(dǎo)致肥胖和IR的發(fā)展。因此，WAT褐變因其逆轉(zhuǎn)肥胖和相關(guān)代謝并發(fā)癥的潛力而備受關(guān)注。盡管在了解WAT褐變的表觀遺傳分子機(jī)制方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但是在這種情況下ncRNA的作用仍是未知之?dāng)?shù)。到目前為止，已鑒定出幾種miRNA并進(jìn)行了WAT褐變過程的控制。此外，一類lncRNA具有調(diào)節(jié)褐色脂肪形成的作用。關(guān)于circRNAs在這種過程中的潛在影響仍然是一個(gè)新的方向。在這方面，有研究人員報(bào)道了源自胃癌患者細(xì)胞的血漿外泌體ciRS-133通過靶向miR-133 / PRDM16途徑促進(jìn)WAT褐變。盡管如此，這些初步研究提供了巨大的潛在治療策略，以減少肥胖癥中過多的能量存儲(chǔ)。因此，需要進(jìn)一步研究circRNA在WAT褐變程序中的作用。circRNA最近作為一類在細(xì)胞中具有多方面作用的ncRNA出現(xiàn)。來自體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究的新證據(jù)表明，circRNA與脂肪形成和肥胖癥的調(diào)節(jié)有關(guān)。為更好地了解circRNA在脂肪組織和代謝中的作用仍然需要繼續(xù)努力，因?yàn)樗鼈兛赡苡兄诩铀倨渑R床研究。
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