干細胞有望治愈帕金森，Aspen融資超2億美元并啟動IND申報丨專訪士澤生物李翔：中國iPSC療法賽道并不落后于世界
近日，一家名為 Aspen Neuroscience 的生物技術公司宣布完成 1.475 億美元 B 輪融資。該公司稱，此次融資資金將用于推進其治療帕金森病主要候選藥物的研究，包括患者篩選隊列研究、以及即將進行的 1/2a 期臨床試驗。
據了解，Aspen 成立于 2018 年，總部位于美國圣地亞哥，是一家專注于開發 iPSC 衍生的帕金森病自體神經元替代療法的生物技術公司。該公司曾于 2019 年和 2020 年分別完成了 650 萬美元種子輪融資和 7000 萬美元 A 輪融資，截至目前，Aspen 的融資總金額已超 2.28 億美元。今年 4 月，Aspen 啟動了首個患者篩查研究，用于計劃在帕金森病患者中進行 iPSC 衍生自體神經元替代療法的臨床試驗，預示該公司主推的候選藥物已經向 FDA 提交 IND 申請邁出了第一步。Aspen 完成業內較大規模的融資并開展臨床試驗啟動 IND，這在帕金森病治療領域具有哪些意義、帕金森病的難治體現在哪里、iPSC 細胞療法前沿進展如何、國內這一賽道形勢又是怎樣？針對這一系列問題，生輝邀請到了士澤生物醫藥（蘇州）有限公司創始人、CEO 兼 CSO 李翔博士來進行詳細解讀。“Aspen 公司的技術定位特點是使用了自體細胞開發個性化細胞替代品，無需使用免疫抑制療法，另外，該公司還在通過基因編輯修正關鍵遺傳突變，來治療遺傳性帕金森病患者。” 李翔總結道。▲圖｜Aspen 產品管線（來源：Aspen 官網）據悉，Aspen 研發管線有兩條，第一條名為 ANPD001，是該公司主導產品，基于 iPSC 衍生自體神經元替代療法治療散發性帕金森病，目前正在進行新藥臨床研究審批；第二條名為 ANPD002，目前正處于研發階段，用于基因校正自體神經元治療，主要針對與帕金森病發病相關的高風險遺傳變異基因。對于這兩條管線，李翔表示，“Aspen 兩條產品管線的適應癥都是帕金森病，使用自體 iPSC 衍生神經元替代散發和遺傳形式的帕金森病。其區別在于，ANPD001 用于治療散發型帕金森病，這類帕金森病一般認為不是由于基因突變所引起的，而 ANPD002 針對由基因變異所導致的帕金森病，先通過基因校正修復遺傳突變，再進行神經元移植治療。”美國國立衛生研究院（NIH）數據顯示，目前全球有超 1000 萬人遭受帕金森病的侵擾，帕金森病是發病率僅次于阿爾茨海默病的世界第二大神經退行性疾病，平均每年新增確診患者多達 6 萬人。先前的研究表明，帕金森病是由于患者中腦的多巴胺能神經元壞死引起多巴胺減少所致。因此，現階段對于帕金森病的治療方案也大都聚焦在恢復多巴胺方面。據李翔介紹，目前帕金森病的主流治療方式包括左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑等傳統藥物，以腦深部電刺激（DBS）為代表的的物理治療方法，以及立體定向手術、神經切除手術等。一種神經傳導物質，是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經遞質，能夠調控中樞神經系統的多種生理功能。研究發現，包括帕金森病、精神分裂癥、多動癥以及垂體腫瘤等諸多病癥均與多巴胺系統調節障礙有關。神經元是神經系統最基本的結構和功能單位，而多巴胺能神經元（Dopaminergic Neuron），則是含有并能夠釋放多巴胺作為神經遞質的神經元。“帕金森病發病原理是黑質致密部多巴胺能神經元的漸進性丟失和紋狀體內多巴胺水平的降低，而帕金森病治療的現行藥物不是針對'病根’，比如使用最廣泛的左旋多巴，該藥物只能延緩疾病的發展，長時間使用后療效逐漸變差，而隨著用藥劑量逐漸增加，副作用也日漸嚴重，例如可能會出現'開關’現象、異常運動、惡心嘔吐、精神混亂等神經毒性。” 李翔指出。▲圖｜利用多能干細胞治療帕金森癥大體流程（來源：Stem cell therapy for Parkinson's disease）早在 2002 年，FDA 首次批準了腦深部電刺激療法用于治療帕金森病進展期患者。腦深部電刺激療法，又稱腦起搏器，該療法通過手術向患者腦內植入微細電極并連接神經刺激器，依靠電信號刺激相關神經核團來改善帕金森病患者的運動障礙。“DBS 的電刺激能夠抑制那些因多巴胺能神經元減少而過度興奮的神經元的電沖動，減低了其過度興奮的狀態，從而減輕帕金森病癥狀，然而，DBS 在本質上也無法解決帕金森患者多巴胺含量減少的病癥。” 他補充說。在國內乃至全球范圍，帕金森病均有龐大的患者基數。“這是一個巨大的、未被滿足的疾病領域，相較于傳統的治療手段，誘導多能干細胞衍生多巴胺能神經元治療帕金森病的潛力日益受到重視。” 李翔指出。人類多能干細胞具有在體外無限增殖和多向分化的潛能，不僅可用于疾病發生發展機理的研究以及體外藥物篩選，而且為細胞替代性治療人類重大疾病提供了新的可能。其中，造血干細胞移植（即骨髓移植）是最先應用于臨床的干細胞治療技術，最早可追溯至上世紀 50 年代，而且這也是目前唯一一個在全球范圍內均獲得認可的干細胞治療技術。2006 年，日本京都大學山中伸彌教授團隊率先報道了誘導多能干細胞（iPSC）的研究，該團隊發現通過導入特定的轉錄因子能夠將終末分化的體細胞重編程為多能干細胞，這些 iPSC 在形態、分化能力、基因和蛋白表達、表觀遺傳修飾狀態等方面都與胚胎干細胞類似。一石激起千層浪，這項發現迅速掀起了全球干細胞研究熱潮，基于誘導多能干細胞的分化、移植以及細胞治療成為過去十幾年來最火熱的研究方向之一。據 Clinicaltrials.gov 數據顯示，截至 2021 年 7 月，全球登記的干細胞臨床研究項目共計 5903 項，涉及血液病、腫瘤、神經系統疾病、心臟疾病、免疫系統疾病等領域。如今，誘導多能干細胞技術的不斷成熟為神經退行性疾病提供了全新的治療手段和巨大的臨床價值。“iPSC 療法有望用于治療惡性腫瘤、帕金森病、糖尿病、黃斑退化、脊髓損傷、心力衰竭等重大疾病。” 李翔指出。據李翔介紹，理論上人類 iPSC 能夠分化為身體 300 多種不同細胞類型。“目前，iPSC 分化成特定免疫細胞、胰島細胞、特定神經前體細胞、眼部特定細胞的前期分化等研究相對扎實，臨床應用前景重大，但還有待進一步驗證。” 他補充說。通過 iPSC 細胞療法治療帕金森病，李翔總結了以下 3 點優勢：其一，有望治愈。通過 iPSC 在體外定向分化大量再生健康的多巴胺能神經元進行細胞替代性移植治，有望替代性解決多巴胺能神經元的死亡問題，有望根本逆轉帕金森病的發生；其二，療效較長。移植后的 iPSC 衍生多巴胺能神經元能夠整合到大腦中，長時間穩定地產生和釋放多巴胺。其三，iPSC 提供了一種穩定且安全的細胞來源。“iPSC 衍生細胞產品可以進行批量制備和質量控制，解決了原代細胞治療產品難以規模化生產和質控的問題，并且還可以降低成本。” 李翔解釋道。然而，從實驗室級別的干細胞生產擴大到產業級別，用 iPSC 療法治療帕金森病還面臨著一些挑戰。據李翔介紹，首先，iPSC 如何在體外定向分化為均一、足量、高純度的具有多巴胺能前體細胞；其次，就國內而言， iPSC 細胞療法尚未形成完整和標準化的質量或臨床標準。“另外，國內 iPSC 細胞療法尚未形成成熟的產業鏈，包括細胞重編程、誘導、培養、生產等方面的硬軟件配套和生態系統的支持能力有限，尚未形成體系。” 他補充說。除此之外，臨床治療費用層面，例如已經獲批上市的 CAR-T 細胞療法動輒上百萬元讓很多患者難以承受。iPSC 細胞療法該如何降低成本？對此，李翔表達了自己的觀點，“iPSC 衍生細胞藥如何最終能以更加親民的方式實現商業化，有待新的技術開發、監管機構和行業探討、商險體系的發展等各方面的共同努力來實現。” 他說道。“就整個干細胞成藥的全球格局而言，需要客觀承認，包括從最初的干細胞技術創新到后期的臨床轉化應用，美國都是世界領先的。”李翔說道。據介紹，目前美國幾家開發 iPSC 衍生細胞療法產品的代表公司，例如 Sana Biotechnology 專注于誘導干細胞方向，Fate Therapeutics主打免疫細胞方向，BlueRock Therapeutics 主要做神經方向，以及通過干細胞治療腫瘤的Century Therapeutics 和分化 β 細胞方向的 Semma Therapeutics 等。“日本的山中伸彌憑借 iPSC 獲得諾貝爾獎，所以日本很早就把干細胞產業作為國家戰略并從國家層面推進干細胞治療產業的發展，于 2018 年首次開展 iPSC 治療臨床試驗。”李翔說道，“除了美國和日本，誘導性多能干細胞領域，其他國家目前處于蓄勢待發的狀態。”“在過去的十幾年里，iPSC 技術逐漸趨于成熟，但基于多能干細胞的細胞治療藥研和產業化，其實是在 5 年前真正開始的，早期的干細胞應用主要集中在科研服務方面。”李翔指出，“總的來說，整個 iPSC 細胞治療賽道實質上還處于早期階段，比如，最近美國的 Aspen 剛剛進入臨床試驗階段，中國的企業大都處于臨床前或早期臨床研究階段。” 他補充道。在李翔看來，國內的干細胞治療處在起步階段，預計很快會爆發。“中國的 iPSC 衍生細胞治療賽道并不落后于世界，相信接下來隨著制度、監管、工藝、材料等各方面的不斷成熟，iPSC 療法能在不久的將來真正落地臨床，造福患者。”李翔表示。據了解，先后在海內外著名的干細胞科學研究機構及國際細胞治療領頭羊公司執著積淀了十余年后，李翔博士提出 “以國士無雙的干細胞創新藥物，福澤千萬受苦難的病患家庭” 的士澤長期愿景和 “病人第一、刀鋒第二、股東第三” 的士澤價值觀，于 2021 年帶頭創立了士澤生物、擔任公司 CEO 兼 CSO，聯合肖博、顏博、邱總，匯聚了陳博、黃博、朱博及姚總等一眾科學和產業界的有識之士和專家，專注于為帕金森病等一系列尚無臨床解決方案的重大疾病提供規模化、低成本的干細胞治療方案。在李翔博士的帶領下，士澤生物自主設計并建設完成了 1600 平米研發中心，正在建設 3500 平米生產轉化基地。現階段，士澤生物已經完成 iPS 細胞株重編程、iPSC 基因編輯平臺和 iPSC 向不同亞型神經細胞誘導分化等關鍵技術平臺的搭建，建設完成了細胞藥物安全性和有效性評價的帕金森病動物模型，以多能干細胞分化為功能神經細胞治療帕金森病為代表的等多條研發管線正在推進中。談及公司的業務板塊和研究進展，“以帕金森病為代表的神經系統疾病是我們最核心的業務板塊。當前，士澤生物已建立在 iPSC 重編程、誘導分化、藥效評估等各個關鍵環節上的關鍵技術平臺體系。”李翔介紹道，“我們已經能夠通過自己的工藝穩定地獲得特定亞型神經細胞，并且已經在動物模型上獲得了初步的驗證。現階段正在積極推進士澤生物人 iPSC 衍生的多巴胺能神經前體細胞藥物的核心管線，預計在 2024 年進入臨床。” 他表示。參考資料：
http://www.xellsmart.com/
https://aspenneuroscience.com/
http://www.xellsmart.com/news9/125.html
https://aspenneuroscience.com/about/leadership-team/
https://aspenneuroscience.com/aspen-neuroscience-announces-series-b-financing/
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