在世界范圍內(nèi)，近些年乳腺癌和糖尿病的發(fā)病率始終居高不下。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，2015-2020 年全球共有約 780萬(wàn)名女性被診斷罹患乳腺癌；另?yè)?jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，目前全球成年人中糖尿病發(fā)病率高達(dá)10%。
流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，糖尿病會(huì)增加患上乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（約 20%-27%），大量的研究顯示高血糖和高胰島素都會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)，與此同時(shí)，乳腺癌患者（包括已經(jīng)治愈的乳腺癌患者）也會(huì)增加患上糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。這兩種看似截然不同的疾病，會(huì)不會(huì)有內(nèi)在的相互聯(lián)系？然而，現(xiàn)階段全球針對(duì)該領(lǐng)域的研究非常少。
美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校王世珍教授課題組通過(guò)多年試驗(yàn)研究，揭示了一種生物學(xué)新機(jī)制將乳腺癌和糖尿病關(guān)聯(lián)起來(lái)，乳腺癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡中的 miR-122 能夠抑制胰島素分泌從而導(dǎo)致類似早期糖尿病的高血糖，而被破壞的全身血糖穩(wěn)態(tài)則會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，最終，兩種病癥呈現(xiàn)出相互促進(jìn)的作用。
目前，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)以“Cancer-cell-secreted extracellular vesicles suppress insulin secretion through miR-122 to impair systemic glucose homeostasis and contribute to tumour growth”（癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡通過(guò) miR-122 抑制胰島素分泌來(lái)破壞全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)）為題發(fā)表在 Nature Cell Biology 上。
（來(lái)源：Nature Cell Biology）
“依靠細(xì)胞外囊泡中攜帶的 miR-122，乳腺癌細(xì)胞可以遠(yuǎn)程作用于胰島并抑制其功能。”加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院王世珍教授告訴生輝。
王世珍于 1997 年本科畢業(yè)于南開(kāi)大學(xué)，隨后，她師從南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)耿運(yùn)琪教授繼續(xù)攻讀博士學(xué)位并參與病毒學(xué)的相關(guān)研究。1999 年，王世珍遠(yuǎn)赴美國(guó)內(nèi)布拉斯加大學(xué)林肯分校，進(jìn)入 Charles Wood 教授實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行病毒領(lǐng)域科研工作。
2002 年，王世珍進(jìn)入約翰斯·霍普金斯大學(xué) Gary Hayward 教授課題組從事博士后研究工作。基于在研究中發(fā)現(xiàn)的病毒–宿主相互改變并相互適應(yīng)的機(jī)制，她后來(lái)進(jìn)入范德堡大學(xué) Carlos Arteaga 教授課題組，研究方向轉(zhuǎn)為在分子、細(xì)胞和器官水平上探究腫瘤與宿主之間的相互作用機(jī)制。
2008 年，王世珍在美國(guó)希望之城貝克曼研究所建立實(shí)驗(yàn)室，研究重心開(kāi)始轉(zhuǎn)向腫瘤細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡。2016 年，她的實(shí)驗(yàn)室移至加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院，與各個(gè)領(lǐng)域的合作者們一起探索腫瘤細(xì)胞外囊泡對(duì)各種生理功能的影響和相關(guān)機(jī)制。
miR-122 是乳腺癌與糖尿病相互促進(jìn)的“幕后黑手”
microRNA（miRNA）：
microRNA 又稱微小 RNA，是一類在真核生物中長(zhǎng)度約為 18-24 個(gè)核苷酸的非編碼單鏈 RNA 分子。
大多數(shù) miRNA 基因以單拷貝、多拷貝或基因簇的形式存在于基因組中，miRNA 在動(dòng)植物中參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控，其可以通過(guò)破壞靶 mRNA 的穩(wěn)定性、抑制靶 mRNA 的翻譯來(lái)對(duì)靶 mRNA 發(fā)揮調(diào)控作用。
細(xì)胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EV）：
細(xì)胞外囊泡是一種由細(xì)胞釋放到細(xì)胞外基質(zhì)的雙層膜結(jié)構(gòu)小囊泡，主要由微囊泡和外泌體組成。
細(xì)胞外囊泡廣泛存在于細(xì)胞培養(yǎng)上清液以及包括血液、唾液、淋巴液等在內(nèi)的各種體液中，能夠攜帶一些重要的信號(hào)分子，比如細(xì)胞來(lái)源的多種蛋白質(zhì)、脂類以及 miRNA 等，并參與血管新生、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移、細(xì)胞間通訊和腫瘤生長(zhǎng)等重要生理過(guò)程。
在這項(xiàng)研究中，由乳腺腫瘤分泌的細(xì)胞外囊泡中含有的一種名為 miR-122 的 microRNA 成為焦點(diǎn)。“我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)分泌細(xì)胞外囊泡，尤其是囊泡中含有的 miR-122 這種微小 RNA，乳腺癌細(xì)胞可以實(shí)現(xiàn)對(duì)胰島素分泌的抑制作用。”王世珍指出，“而這便導(dǎo)致進(jìn)餐后血糖升高時(shí)，胰島無(wú)法分泌足夠的胰島素來(lái)促進(jìn)正常器官對(duì)葡萄糖的吸收。”
腫瘤細(xì)胞代謝和分裂旺盛，需要更多糖來(lái)促進(jìn)自身的生長(zhǎng)。“腫瘤細(xì)胞'愛(ài)吃糖’，這也是可以用 PET 掃描通過(guò)追蹤放射性 18F- 氟脫氧葡萄糖來(lái)找到葡萄糖攝取高的腫瘤的原因所在。”王世珍說(shuō)道。既然腫瘤細(xì)胞“愛(ài)吃糖”，那它會(huì)不會(huì)去從正常器官中“搶”來(lái)更多的糖？答案是肯定的。
在血糖因無(wú)法馬上被肝臟、肌肉等組織利用而持續(xù)高水平的同時(shí)，腫瘤得以從血液里大量獲取葡萄糖，以促進(jìn)自身生長(zhǎng)，而補(bǔ)充胰島素，或者用藥物來(lái)降低血糖，都可以阻斷這個(gè)途徑。“另外，和正常人相比，乳腺癌患者的血液中含有更多的 miR-122，并與胰島素和血糖水平呈相關(guān)性。”她補(bǔ)充說(shuō)。
▲圖｜補(bǔ)充胰島素或降低葡萄糖水平干預(yù)乳腺腫瘤生長(zhǎng)（來(lái)源：Nature Cell Biology）
這項(xiàng)研究表明，乳腺腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌富含 miR-122 的細(xì)胞外囊泡，來(lái)抑制胰島素的產(chǎn)生來(lái)提高血糖水平，以此滿足自身生長(zhǎng)對(duì)糖的需求。隨后，王世珍團(tuán)隊(duì)在乳腺癌小鼠模型上進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證，試驗(yàn)表明，通過(guò)對(duì)小鼠皮下包埋緩釋胰島素顆粒或降糖藥 SGLT2 抑制劑都能夠恢復(fù)小鼠對(duì)葡萄糖的正常調(diào)控，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
這項(xiàng)研究也從側(cè)面反映出對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行糖尿病的篩查及預(yù)防的必要性。“對(duì)于乳腺癌患者，從治療期到隨后的緩解期都要更加注重血糖的監(jiān)控，防止癌細(xì)胞從機(jī)體中奪取更多的養(yǎng)分并導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥。”王世珍指出。
“期待更多合作開(kāi)發(fā)新型療法”
談及在這項(xiàng)研究中遇到的挑戰(zhàn)，“所謂'隔行如隔山’，糖代謝和糖尿病對(duì)我來(lái)講是陌生的研究領(lǐng)域。”王世珍坦言，“好在我們得到了很多代謝領(lǐng)域同事的指導(dǎo)和幫助，我們能夠邊學(xué)習(xí)邊試驗(yàn)，并且我也非常享受這種學(xué)無(wú)止境的感覺(jué)。另外，這篇論文的第一作者、實(shí)驗(yàn)室研究員曹鳴輝博士，能夠和我一起潛下心來(lái)從頭學(xué)起，回想整個(gè)過(guò)程，這需要對(duì)科學(xué)懷有熱愛(ài)和踏實(shí)態(tài)度才能迎來(lái)勝利曙光。在此，我也感謝團(tuán)隊(duì)里的每位同事。”她補(bǔ)充說(shuō)。
▲圖｜論文第一作者、王世珍實(shí)驗(yàn)室研究員曹鳴輝博士（來(lái)源：受訪者）
對(duì)于下一步的研究動(dòng)向，王世珍表示，“我們會(huì)繼續(xù)研究其他被腫瘤細(xì)胞外囊泡影響的器官和生理功能，把腫瘤這種疾病放到全身的功能系統(tǒng)中來(lái)研究。”
在王世珍看來(lái)，“腫瘤并不是獨(dú)立存在的，它需要人體的各種功能系統(tǒng)來(lái)提供養(yǎng)分、排出代謝物、逃避免疫監(jiān)控等。希望在不久的將來(lái)，我們可以發(fā)現(xiàn)怎樣在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)重建正常的機(jī)體功能，以減少腫瘤抗藥性，以及腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。所以我認(rèn)為，未來(lái)的腫瘤的治療中應(yīng)該加入針對(duì)保護(hù)或重建正常生理功能的一個(gè)層面。”她補(bǔ)充道。
由于多個(gè)器官可能同時(shí)受到腫瘤的影響，一種更高效的治療策略或許是阻斷細(xì)胞外囊泡的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)遞，從而能夠同時(shí)保護(hù)多個(gè)器官。“除此之外，不只是腫瘤細(xì)胞，正常細(xì)胞也會(huì)分泌細(xì)胞外囊泡并利用它們行使生理功能，因此，如何特異性地阻斷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡是未來(lái)需要進(jìn)一步突破的挑戰(zhàn)。”王世珍指出。
還有非常重要的一點(diǎn)，“腫瘤分泌的細(xì)胞外囊泡能夠隨著血液抵達(dá)全身各個(gè)器官，然而，我們才剛剛開(kāi)始了解這一機(jī)制對(duì)不同組織和器官在器質(zhì)性和功能性層面的影響。”她表示。
據(jù)介紹，王世珍團(tuán)隊(duì)最近又有另一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡也會(huì)直接作用于肌肉，導(dǎo)致肌肉中的鈣離子傳遞失調(diào)并誘發(fā)肌肉蛋白質(zhì)分解。“這可能是導(dǎo)致一些癌癥病人肌肉流失的原因之一，而肌肉的含量和質(zhì)量又會(huì)影響病人能否承受化療的毒性和治療結(jié)果。”她說(shuō)道。
“另外，我們發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)對(duì)肌肉有著相反的影響，那么能否通過(guò)適量運(yùn)動(dòng)來(lái)保護(hù)肌肉，而對(duì)于不適合運(yùn)動(dòng)的那些癌癥病人能否設(shè)計(jì)藥物達(dá)到保護(hù)效果，都是未來(lái)的研究方向。”王世珍指出。
產(chǎn)業(yè)化層面，“在乳腺癌細(xì)胞抑制胰島素分泌的這項(xiàng)研究工作中，我們嘗試了 Regulus Therapeutics 開(kāi)發(fā)的一種 miR-122 寡聚核苷酸抑制劑，發(fā)現(xiàn)其在小鼠模型中具有重建血糖調(diào)控和減慢乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)的效果。”
據(jù)了解，Regulus Therapeutics 是一家專注于開(kāi)發(fā)靶向 microRNA 的創(chuàng)新藥物生物技術(shù)公司，其開(kāi)發(fā)的 miR-122 抑制劑是第一款進(jìn)入臨床的基于 microRNA 的藥物，此前被用于慢性丙型肝炎的臨床試驗(yàn)。
而這項(xiàng)研究表明，miR-122 抑制劑可能對(duì)于乳腺癌的治療能起到一定效果。“我們期待和廣大同行合作進(jìn)行開(kāi)發(fā)，爭(zhēng)取早日為患者提供安全有效的新型療法。”王世珍說(shuō)道。
參考資料：
1. https://doi.org/10.1038/s41556-022-00919-7
2. https://profiles.ucsd.edu/shizhen.wang
3. https://www.regulusrx.com/
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