現(xiàn)如今，糖尿病依然是嚴(yán)重威脅全球健康的公共衛(wèi)生問題之一。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至目前國內(nèi)成人糖尿病患病率高達(dá) 11.2%，患者總數(shù)近 1.6 億人，其中 2 型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）是最為常見的糖尿病類型之一，占糖尿病患者總數(shù)的 90% 以上。
現(xiàn)階段，盡管有多種上市藥物可用于短期治療，但都難以實(shí)現(xiàn)長期持續(xù)緩解，T2D 患者不得不需要長期、頻繁用藥以維持血糖穩(wěn)態(tài)。目前，T2D 仍是國內(nèi)乃至全球的主要的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)之一。
近期，溫州醫(yī)科大學(xué)黃志鋒課題組和上海科技大學(xué)沈偉課題組合作研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病小鼠模型中通過側(cè)腦室注射或鼻腔給藥的方式給予成纖維細(xì)胞生長因子 4（FGF4），一次治療可產(chǎn)生長達(dá) 7 周以上（相當(dāng)于在人類中數(shù)年）的持久控糖作用，為今后開發(fā)能夠持續(xù)緩解糖尿病的創(chuàng)新療法提供理論依據(jù)。目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)以“Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4”為題發(fā)表在 Cell Metabolism 上。
（來源：Cell Metabolism）
“這項(xiàng)研究從分子機(jī)制層面揭示了 FGF4 作為長效控制 2 型糖尿病的潛在候選藥物的可能性，也為下一步從中樞代謝調(diào)控的角度發(fā)現(xiàn)糖尿病治療新靶點(diǎn)，以及開發(fā)無創(chuàng)、可持久緩解 T2D 的創(chuàng)新藥物提供了新思路。”溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院黃志鋒教授告訴生輝。
黃志鋒本科畢業(yè)于中國藥科大學(xué)，從碩士研究生起，他師從導(dǎo)師李校堃院士從事生長因子研究，曾先后留學(xué)新加坡南洋理工大學(xué)和美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，入選國家重大人才工程青年人才、浙江省特支計(jì)劃人才，浙江省突出貢獻(xiàn)中青年專家等。現(xiàn)在，他是溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院副院長、二級教授、博士生導(dǎo)師，細(xì)胞生長因子藥物和蛋白制劑國家工程研究中心副主任。
截至目前，他已經(jīng)以通訊或第一作者在Cell Metab, Mol Cell, PNAS, Nat Comm, Hepatology, STTT, Kidney Int, Cell Rep 等知名期刊發(fā)表研究論文 40 余篇，以第一發(fā)明人獲授權(quán)發(fā)明專利 7 項(xiàng)，其中 3 項(xiàng)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。他還以第一完成人獲浙江省自然科學(xué)一等獎（2021 年，1/5）和中國藥學(xué)會-賽諾菲青年生物藥物獎，另作為核心骨干先后獲國家科技進(jìn)步二等獎（2018，3/9），教育部自然科學(xué)一等獎（2016 年，2/6），國家技術(shù)發(fā)明二等獎（2009 年，4/6）等。現(xiàn)階段，黃志鋒課題組主要圍繞生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其在代謝疾病中的應(yīng)用開展創(chuàng)新研究。
▲圖｜溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院黃志鋒教授（來源：受訪者）
發(fā)現(xiàn)一次給藥持久緩解糖尿病的新策略
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，包括胰腺、肝臟、肌肉等外周代謝組織器官主要負(fù)責(zé)調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)，而神經(jīng)系統(tǒng)可能只是起到“微調(diào)”作用，因此 T2D 患者的臨床常用治療藥物，諸如二甲雙胍、噻唑烷二酮類，以及胰高血糖素樣多肽 1（GLP-1）類似物等主要靶向外周代謝組織器官，然而這些藥物難以實(shí)現(xiàn)持久控糖，大部分患者仍然需要長期甚至終身用藥。
“頻繁用藥會導(dǎo)致患者的'適從性’不良，而且長期頻繁用藥會導(dǎo)致藥物敏感性降低，并且由于藥物蓄積還會造成一系列副作用，如低血糖、骨質(zhì)流失以及胃腸道反應(yīng)等。”黃志鋒指出。因此，通過探索新機(jī)制、新靶點(diǎn)來開發(fā)能夠持久控糖以及治療 T2D 的新策略具有重要的科研和臨床意義。
FGF
成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）是一類存在于機(jī)體多種組織中的多肽生長因子，哺乳動物成纖維細(xì)胞生長因子家族包含 18 種結(jié)構(gòu)相關(guān)的多肽，包括 FGF1 - FGF10 和 FGF16 - FGF23，它們以旁分泌或內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、分化和凋亡等一系列過程。
先前研究表明，成纖維細(xì)胞生長因子家族（FGFs）能夠與細(xì)胞膜表面的成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）相結(jié)合以調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，在胚胎發(fā)育、機(jī)體組織穩(wěn)態(tài) / 修復(fù)以及代謝等過程中發(fā)揮重要作用。與此同時，動物模型試驗(yàn)顯示，包括 FGF1、FGF19、FGF21 等多個 FGFs 是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的潛在調(diào)節(jié)因子，可以通過外周給藥發(fā)揮調(diào)控糖 / 脂代謝功能，在治療 T2D 以及肥胖癥方面具有重要潛力。
（來源：Nature Communications）
2021 年，黃志鋒團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 上發(fā)表了題為“Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects”的研究論文，揭示了成纖維細(xì)胞生長因子家族成員 FGF4 增加骨骼肌葡萄糖攝取以抵抗 T2D 的作用及分子機(jī)制，為 T2D 等相關(guān)代謝性疾病的治療提供了一種潛在新策略。
“我們課題組長期圍繞 FGFs 和代謝調(diào)控作用機(jī)制方面的研究。此前，我們構(gòu)建了 FGFR 二聚化'閾值調(diào)控模型’（PNAS, 2020; Cell Rep, 2017）以探索參與代謝調(diào)控的一些新分子。后來，基于這個模型篩選并鑒定出了糖尿病的新藥源分子 FGF4。”黃志鋒介紹說。
“在那項(xiàng)研究中，我們對 T2D 小鼠外周注射 FGF4 發(fā)現(xiàn)其可以作用于骨骼肌并產(chǎn)生了較好的控糖功效，而且我們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了 FGF4 主要作用于骨骼肌 FGF 受體 1c（FGFR1c）。”他說道。
“既然大腦（尤其是下丘腦）中也存在 FGFR1c 受體，那 FGF4 能否通過作用于大腦而發(fā)揮功能，基于這些思考，我們開展了此次的新研究，探索 FGF4 是否能夠通過大腦中的 FGFR1c 發(fā)揮中樞代謝調(diào)控的作用。”黃志鋒說道。
▲圖｜單次注射 FGF4 即可緩解糖尿病小鼠的高血糖（來源：Cell Metabolism）
“我們團(tuán)隊(duì)與上海科技大學(xué)沈偉課題組和成都醫(yī)學(xué)院電生理實(shí)驗(yàn)室唐瑜博士聯(lián)合開展試驗(yàn)，基于 T2D 小鼠模型，將 FGF4 通過側(cè)腦室注射給藥，發(fā)現(xiàn)，一次給藥可以實(shí)現(xiàn)長達(dá) 7 周以上的持續(xù)控糖效果。”他介紹道。
除此之外，“我們還發(fā)現(xiàn) FGF4 不僅在 T2D 小鼠模型中具有持久的控糖效果，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖糖尿病小鼠模型（一種與人體代謝綜合征比較接近的疾病模型）中，表現(xiàn)出的控糖效果是所有 FGF 家族成員中最持久的。”黃志鋒表示。
接下來，他們從機(jī)制層面探索了 FGF4 能夠持續(xù)控糖的原因所在。他們發(fā)現(xiàn)，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控能量代謝的主要器官，下丘腦也是 FGF4 通過側(cè)腦室給藥發(fā)揮控糖功效的主要靶器官。具體而言，F(xiàn)GF4 通過作用于下丘腦中的葡萄糖敏感神經(jīng)元（GSNs），驅(qū)動這些神經(jīng)元表面高表達(dá)的 FGFR1c 受體的激活，跨器官促進(jìn)外周骨骼肌的糖吸收，進(jìn)而發(fā)揮持久控糖效應(yīng)。
▲圖｜FGF4 在小鼠模型中發(fā)揮持久控糖機(jī)制示意（來源：Cell Metabolism）
值得一提的是，他們還將給藥方式進(jìn)一步優(yōu)化為無創(chuàng)的方法，即通過鼻腔進(jìn)行無創(chuàng)給藥。“我們構(gòu)建了一種鼻腔給藥、包載 FGF4 的柔性納米脂質(zhì)體顆粒，能夠繞過血腦屏障，通過嗅覺系統(tǒng)進(jìn)入中樞系統(tǒng)，進(jìn)而發(fā)揮持久控糖作用，為今后研發(fā)糖尿病無創(chuàng)治療手段提供了理論和技術(shù)支撐。”他說道。
現(xiàn)階段，糖尿病治療藥物通常需要頻繁用藥，在黃志鋒看來，“相較之下，如果只需要數(shù)月或一年給藥一次，能夠以這樣一種方式實(shí)現(xiàn)長效控糖，將會給患者帶來諸多益處，我們的這項(xiàng)研究對當(dāng)下嚴(yán)峻的糖尿病臨床治療提供了一種潛在新策略和新思路。”
曾主持國家 1 類新藥研發(fā)并實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化
圍繞這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)，談及下一步研究計(jì)劃，黃志鋒表示主要圍繞兩個方面。
第一，機(jī)制探索。“在機(jī)制層面尚未完全闡明，所以我們下一步將會在前期研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入探索 FGF4 能夠持久控糖的精確機(jī)制。”他說道。
比如，通過一次給藥就可以實(shí)現(xiàn)持久控糖的作用機(jī)制是否與“神經(jīng)可塑性”存在關(guān)聯(lián)。“換句話說，可能是神經(jīng)元對這種分子的作用產(chǎn)生了一種類似'學(xué)習(xí)記憶’的效果，進(jìn)而能夠持續(xù)地調(diào)控血糖水平。”他解釋說。
第二，成藥研究。“臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用是我們做科學(xué)研究的終極目標(biāo)。”他說道。“未來，我們希望能夠把此次開發(fā)的這種鼻腔給藥系統(tǒng)進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn)使其真正能夠成藥，然后在大動物乃至人體中進(jìn)行試驗(yàn)，并最終實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，造福患者。”
在黃志鋒看來，“未來推進(jìn)到臨床應(yīng)用還需要克服兩大挑戰(zhàn)，首先，需要對于分子機(jī)制進(jìn)行更深入地研究；其次是遞送問題，即如何在人體中實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、高效的藥物中樞遞送。”他指出。
▲圖｜溫州中國基因藥谷（生長因子產(chǎn)業(yè)化示范基地）
長期以來，黃志鋒師從李校堃院士專注于生長因子代謝調(diào)控機(jī)制研究以及創(chuàng)新藥物研發(fā)。李校堃院士曾牽頭組建了國內(nèi)首個細(xì)胞因子領(lǐng)域的“細(xì)胞生長因子藥物和蛋白制劑國家工程研究中心”，并于今年剛獲批“大分子藥物與規(guī)模化制備全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”。
“我所在的李校堃院士團(tuán)隊(duì)在'生長因子創(chuàng)新藥物研發(fā)’方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)和扎實(shí)基礎(chǔ)。截至目前，李校堃院士團(tuán)隊(duì)已成功開發(fā) 3 款 FGF 類基因工程一類新藥并成功上市，這也為我們此次最新研究成果的轉(zhuǎn)化提供了重要基礎(chǔ)和條件”他說道。
科研成果轉(zhuǎn)化層面，黃志鋒參與多個生長因子創(chuàng)新藥物的研發(fā)，已獲得 2 項(xiàng)國家創(chuàng)新藥物臨床批件，此外，他主持的國家 1 類創(chuàng)新藥物——原創(chuàng)性糖尿病治療候選藥物 FGF1-21 嵌合體的研究，已成功實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。“目前，我們的外周降糖候選新藥 FGF1-21 已轉(zhuǎn)讓于上海復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)旗下江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司。未來，圍繞此次最新的研究成果，我們希望能夠與企業(yè)進(jìn)行更深入的合作，盡快實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，造福更多患者。”他總結(jié)道。
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